Visceral fat

Tesa/Ipa

Viscerálny tuk znižuje tesamorelín; ipamorelín pridáva druhý podnet na uvoľnenie vlastného rastového hormónu cez iný receptor hypofýzy.

Prečo sa o nich uvažuje spolu

Tesamorelín je registrovaný analóg GHRH a viscerálny tuk je jeho indikácia: v USA je registrovaný od roku 2010 na zníženie nadbytočného brušného tuku u dospelých s HIV a lipodystrofiou. V randomizovanej štúdii so 412 pacientmi znížil počas 26 týždňov viscerálny tuk o 15,2 %, kým pri placebe stúpol o 5,0 %. V spojenej analýze dvoch štúdií fázy 3 s 806 pacientmi bol rozdiel oproti placebu −15,4 % a podkožný brušný tuk sa významne nezmenil, účinok bol teda selektívny pre viscerálny tuk; po 52 týždňoch liečby zostal viscerálny tuk nižší o 17,5 % a obvod pása o 3,4 cm. Účinok nie je viazaný len na HIV: u 60 dospelých s brušnou obezitou a zníženou sekréciou GH znížil tesamorelín za 12 mesiacov viscerálny tuk o 35 cm² oproti placebu a v 12-mesačnej štúdii so 61 ľuďmi s HIV a nealkoholovou steatózou pečene klesol podiel tuku v pečeni o 4,1 percentuálneho bodu viac než pri placebe. Tieto štúdie hodnotili samotný tesamorelín; ľudské štúdie ipamorelínu merali uvoľnenie rastového hormónu u 48 zdravých mužov a funkciu čriev po resekcii u 114 pacientov.

Ipamorelín je syntetický pentapeptid; registrovaný liek s ním neexistuje. V štúdii fázy 1 so 48 zdravými mužmi vyvolala jedna dávka do žily jediný výron rastového hormónu s maximom približne 40 minút po podaní a za šesť hodín sa hormón vrátil k východiskovým hodnotám. V pokusoch na prasatách uvoľnil rastový hormón rovnako účinne ako GHRP-⁠6, no na rozdiel od GHRP-⁠6 a GHRP-⁠2 nezvýšil ACTH ani kortizol. Na kosť a sval pôsobí u hlodavcov anabolicky: dospelým potkaním samičkám zvýšil počas 15 dní dávkovo závislo rýchlosť pozdĺžneho rastu tíbie zo 42 až na 52 µm za deň a u potkaních samičiek, ktoré tri mesiace dostávali metylprednizolón, zvýšil maximálnu tetanickú silu lýtkových svalov a štvornásobne zrýchlil periostálnu tvorbu kosti oproti samotnému glukokortikoidu.

Obe látky uvoľňujú vlastný rastový hormón z hypofýzy, no cez rôzne receptory. Tesamorelín sa in vitro viaže na ľudský receptor pre GRF, ktorý je na somatotropných bunkách hypofýzy, a pri jeho účinku zostáva zachovaná fyziologická spätná väzba somatostatínu a IGF-⁠1. Ipamorelín aktivuje ghrelínový receptor GHS-⁠R1a v hypotalame a v somatotropných bunkách predného laloka hypofýzy; v primárnych kultúrach buniek hypofýzy potkana ukázali pokusy s antagonistami GHRP a GHRH, že pôsobí cez receptor pre GHRP, nie cez receptor pre GHRH. Pri tesamoreline sa ostatné hypofyzárne hormóny TSH, LH, ACTH a prolaktín klinicky významne nemenia; pri ipamoreline sa v pokusoch na prasatách nezvýšili FSH, LH, prolaktín, TSH, ACTH ani kortizol. Líšia sa v čase. Polčas eliminácie tesamorelínu je 8 až 11 minút a hormonálna odpoveď je oveľa dlhšia než prítomnosť peptidu, IGF-⁠1 stúpa v priebehu týždňov; polčas ipamorelínu po infúzii do žily je u zdravých mužov okolo 2 hodín a jeho výron rastového hormónu odznie za šesť hodín. WADA zaraďuje GHRH a jeho analógy vrátane tesamorelínu aj ipamorelín do tej istej skupiny S2.2.4, so zákazom v súťaži aj mimo nej.

Riziká a súvislosti

Najčastejšie nežiaduce účinky tesamorelínu vyplývajú zo zadržiavania tekutín, ktoré registračný text pripisuje vyvolanej sekrécii GH a opisuje ako prechodné alebo ustupujúce po vysadení. Počas prvých 26 týždňov klinických štúdií malo bolesti kĺbov 13 % liečených oproti 11 % pri placebe, bolesti svalov a periférne opuchy 6 % oproti 2 %, parestézie 5 % oproti 2 % a syndróm karpálneho tunela 1 % oproti 0 %. Reakcie v mieste vpichu mali 25 % liečených oproti 14 % pri placebe a precitlivenosť so svrbením, začervenaním, urtikáriou alebo vyrážkou 4 %; registračný text žiada pri podozrení na precitlivenosť liečbu okamžite ukončiť. Protilátky IgG proti tesamorelínu sa zistili u 50 % pacientov liečených 26 týždňov a u 47 % liečených 52 týždňov; približne u 60 % pacientov s protilátkami skrížene reagovali s vlastným GHRH, pričom úbytok viscerálneho tuku a vzostup IGF-⁠1 boli u pacientov s protilátkami aj bez nich porovnateľné.

Oba peptidy zvyšujú vlastný rastový hormón a účinky tohto zvýšenia sú pri tesamoreline doložené registračným textom: glykovaný hemoglobín nad 6,5 % malo v klinických štúdiách 5 % liečených oproti 1 % pri placebe (pomer rizík 3,3; 95 % interval spoľahlivosti 1,4–⁠9,6); u pacientov s cukrovkou registračný text žiada sledovať aj retinopatiu. IGF-⁠1 nad dvoma smerodajnými odchýlkami pre vek malo po 26 týždňoch 47 % pacientov a po 52 týždňoch 34 %. Registračný text uvádza, že dôsledky dlhodobo zvýšeného IGF-⁠1 nie sú známe a že dlhodobá kardiovaskulárna bezpečnosť liečby nie je stanovená. Kontraindikáciami sú porucha hypotalamo-hypofyzárnej osi, aktívna malignita, precitlivenosť a gravidita. Rastový hormón tlmí enzým 11β-HSD1, ktorý aktivuje kortizol, takže pri substitúcii glukokortikoidmi môže byť účinok substitúcie nižší; môže tiež meniť klírens liekov metabolizovaných cytochrómom P450. Pri podávaní potkanom počas organogenézy sa u mláďat objavil hydrocefalus pri expozícii približne dvojnásobnej oproti klinickej dávke. U kriticky chorých po operácii srdca alebo brucha, pri polytraume a pri akútnom respiračnom zlyhaní je po farmakologických dávkach rastového hormónu hlásená vyššia úmrtnosť.

U ľudí ipamorelín skúmali v štúdii fázy 1 so 48 zdravými mužmi a v randomizovanej štúdii fázy 2 so 114 pacientmi po resekcii čreva, kde sa podával najviac sedem dní; dlhšie podávanie u ľudí sa neskúmalo. V štúdii fázy 2 boli nežiaduce účinky väčšinou mierne až stredne ťažké a súviseli s operáciou alebo základným ochorením. Častejšie než pri placebe sa pri ipamoreline objavila hypokaliémia (12,5 % oproti 3,4 %), nespavosť (10,7 % oproti 5,2 %) a hyperglykémia pri odchode z nemocnice (14,3 % oproti 8,6 %). Závažné nežiaduce účinky, teda infekcia, dehiscencia anastomózy a opätovné prijatie do nemocnice, mali po ipamoreline 17,9 % a po placebe 15,5 % pacientov, väčšinou po skončení liečby. Dvaja pacienti z ramena s ipamorelínom zomreli po komplikáciách dehiscencie anastomózy: na sepsu pri perforovanom vrede a na renálne zlyhanie pri pneumónii.

FDA zaradila ipamorelín acetát v septembri 2023 do kategórie 2 látok, ktoré majú podľa oddielu 503B zákona o liekoch zostať mimo magistraliter prípravy. Ako dôvody uvádza riziko imunogenicity pri niektorých cestách podania pre možnú agregáciu a peptidové prímesi, neprirodzené aminokyseliny, ktoré komplikujú charakterizáciu látky, a hlásené závažné nežiaduce účinky vrátane úmrtí pri podávaní do žily. Hodnotenie z roku 2024 neodporučilo zápis ipamorelínu do zoznamu 503A a pripomína riziká spojené so zvýšeným GH a IGF-⁠1, ktoré uvádzajú registračné texty rekombinantného rastového hormónu: vyššie riziko nádorového rastu, poruchu glukózovej tolerancie a diabetes, intrakraniálnu hypertenziu a zadržiavanie tekutín. Ghrelínový receptor pôsobí na hmotnosť a chuť do jedla aj mimo osi rastového hormónu: u myší zvýšil ipamorelín počas deviatich týždňov hmotnosť o 15 až 17 %, zväčšil podiel tukovej hmoty a zvýšil leptín v krvi aj príjem potravy, a to rovnako u myší s deficitom GH ako u myší s neporušenou osou.

Látky v tomto prehľade

TesamorelinRegistrovaný analóg GHRH: zvyšuje vlastný rastový hormón a znižuje viscerálny tuk aj tuk v pečeni.
IpamorelinČistý pulz vlastného rastového hormónu: na rozdiel od starších GHRP nezvyšuje kortizol ani prolaktín.