Weeks later

Term retention

Päť látok pôsobí na glutamátové receptory AMPA a NMDA, rastové dráhy Akt a ERK, membránové fosfolipidy a tvorbu dopamínu.

Prečo sa o nich uvažuje spolu

Citikolín je liek registrovaný v Španielsku, Japonsku a Rusku; v randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii so 100 zdravými ľuďmi vo veku 50–⁠85 rokov so zhoršením pamäti súvisiacim s vekom zlepšil po 12 týždňoch epizodickú pamäť a súhrnné skóre pamäti viac než placebo. V štúdii s magnetickou rezonančnou spektroskopiou zvýšil citikolín u zdravých starších ľudí fosfodiestery v mozgu o 7,3 % a zlepšenie verbálneho učenia korelovalo s ich nárastom. Cochranov prehľad 14 dvojito zaslepených štúdií pri chronických cerebrálnych poruchách starších ľudí ukázal priaznivý účinok citikolínu na pamäť a správanie, na pozornosť nie. Bromantán je v Rusku registrovaný ako Ladasten; v multicentrickej štúdii so 728 pacientmi s asténiou odpovedalo na škále CGI-⁠I 90,8 % pacientov, antiastenický účinok pretrval mesiac po skončení liečby a zlepšil sa aj rytmus spánku a bdenia. V randomizovanej, placebom kontrolovanej skríženej štúdii s 24 zdravými dobrovoľníkmi zlepšila vyššia z dvoch skúmaných dávok TAK-⁠653 výsledok testu adaptívneho sledovania cieľa, ktorý meria zrakovo-motorickú koordináciu a ostražitosť, o 1,68 percentuálneho bodu; od roku 2025 sa TAK-⁠653 skúma vo fáze 3 ako prídavná liečba depresie. Nefiracetam dospel v Japonsku do fázy 3 u pacientov s následkami mozgového infarktu; žiadosť o registráciu výrobca stiahol v roku 2002 pre nedostatočnú účinnosť v opakovanej štúdii. Nefiracetam zmenšil v štúdii so 70 pacientmi s depresiou a apatiou po mozgovej príhode apatiu: vyššia z dvoch skúmaných dávok významne viac než nižšia dávka alebo placebo. V štúdii s 13 randomizovanými pacientmi s apatiou po mozgovej príhode kleslo skóre apatie v celej skupine v priemere o 7 bodov a rozdiel medzi nefiracetamom a placebom nebol štatisticky významný.

Dve látky zosilňujú dva rôzne glutamátové receptory. TAK-⁠653 je pozitívny alosterický modulátor AMPA receptora s minimálnou vlastnou agonistickou aktivitou: v primárnych neurónoch zvyšoval prúdy vyvolané AMPA a v mozgových rezoch zosilnil elektricky vyvolané postsynaptické potenciály; receptor zosilňuje vtedy, keď naň pôsobí fyziologicky uvoľnený glutamát. U potkanov zlepšil rozpoznávaciu pamäť v teste nového objektu a zmiernil poruchu pracovnej pamäti vyvolanú MK-⁠801 v radiálnom bludisku, u makakov zvýšil presnosť v úlohe oneskoreného porovnávania so vzorom. Nefiracetam pôsobí na receptory NMDA: v kultúrach potkaních neurónov zosilnil ich prúdy až na 170 % cez glycínové väzbové miesto, aktiváciu proteínkinázy Cα a zmiernenie napäťovo závislého horčíkového bloku, kým prúdy receptorov AMPA a kainátových receptorov nezmenil. U potkanov s infúziou β-amyloidu (1–⁠42) do mozgových komôr zlepšil priestorovú a pracovnú pamäť vo vodnom bludisku a zvýšil aktivitu cholínacetyltransferázy v hipokampe, u starších králikov zlepšil podmieňovanie žmurkacieho reflexu, ak bol u nich zachovaný hipokampus.

TAK-⁠653 zvýšil v kultúrach potkaních kortikálnych neurónov fosforyláciu mTOR, p70S6, Aktu a ERK a hladinu proteínu BDNF. Dihexa, mimetikum hepatocytového rastového faktora, ktoré aktivuje jeho receptor c-Met, zvýšila v modeli Alzheimerovej choroby u myší APP/PS1 obsah PI3K a fosforylovaného Aktu a skrátila u samcov týchto myší čas potrebný na nájdenie plošiny v Morrisovom vodnom labyrinte; u larvy zebričky chránila bunky bočnej línie pred neomycínom a gentamicínom a ochranu oslabili inhibítory Akt, TOR a MEK. V modeli Huntingtonovej choroby u 40 samcov potkanov kmeňa Wistar dihexa nezmiernila pohybové ani kognitívne postihnutie. Bromantán aktivoval po jednej dávke u potkanov expresiu génov BDNF a NGF a kinázy ERK1/2 v striáte, hypotalame a hipokampe a v rezoch hipokampu potkana premenil krátkodobé zosilnenie synaptického prenosu na dlhodobú potenciáciu, ktorú inhibítor syntézy proteínov anizomycín zablokoval; po jednej dávke stúpla u potkanov aj transkripcia génov tyrozínhydroxylázy a DOPA-dekarboxylázy, dvoch enzýmov, ktoré z tyrozínu tvoria dopamín.

TAK-⁠653 a nefiracetam zosilňujú dva typy glutamátových receptorov; TAK-⁠653 a dihexa sa stretávajú v dráhe Akt, TAK-⁠653 a bromantán v dráhe ERK a v signáli BDNF, nefiracetam a citikolín v cholínergnom systéme. Citikolín dodáva cholín a cytidín, z ktorých sa v mozgu skladajú membránové fosfolipidy; bromantán pridáva dopamínovú aktiváciu. Kurátorský zoznam, z ktorého stránka vychádza, zahŕňa aj ACD856 a tropisetrón; obe látky nemajú v archíve vlastnú stránku, preto stránka opisuje len týchto päť členov.

Riziká a súvislosti

U ľudí sa dihexa neskúmala: v registri ClinicalTrials.gov nie je zapísaná žiadna klinická štúdia a publikované údaje pochádzajú z myší a potkanov. Zvieracie práce s myšami APP/PS1, s potkanmi po oprave sedacieho nervu a s potkanmi v modeli Huntingtonovej choroby nehlásia nežiaduce účinky dihexy. Publikované práce sledovali účinnosť; samostatná bezpečnostná a farmakokinetická štúdia dihexy zatiaľ nevyšla. TAK-⁠653 má za sebou štúdiu fázy 1 s 88 zdravými dobrovoľníkmi, v ktorej sa po jednorazových ani opakovaných dávkach neobjavili závažné nežiaduce účinky, klinicky významné zmeny EEG ani samovražedné myšlienky; najčastejšie sa objavovali bolesť hlavy a závraty, ktoré sa vyskytovali aj pri placebe, a liečbu pre nežiaduci účinok prerušil jeden zo šiestich dobrovoľníkov v jednej zo skupín s opakovaným podávaním. V skríženej štúdii s 24 dobrovoľníkmi boli všetky nežiaduce účinky mierne a najčastejšie sa objavila ospalosť (12,5 % pri oboch dávkach, 8,3 % pri placebe). U potkanov vyvolala až jednorazová perorálna dávka 100 mg/kg kŕče u jedného zvieraťa a bezpečnostné rozpätie medzi dávkou, ktorá zlepšovala rozpoznávaciu pamäť, a dávkami bez kŕčov bolo 419-násobné podľa maximálnej plazmatickej koncentrácie a 1017-násobné podľa AUC.

V štúdiách bezpečnosti na psoch poškodzovali vysoké dávky nefiracetamu obličky a semenníky: v 52-týždňovej štúdii sa zmeny na obličkových papilách a znížená tvorba spermií objavili pri 90 mg/kg denne a dávka 10 mg/kg bola bez účinku. Vyššie dávky vyvolali u psov nekrózu obličkových papíl, ktorá sa v štúdiách na potkanoch a opiciach neobjavila, a atrofiu semenotvorných kanálikov; u potkanov pri vysokých dávkach klesla plodnosť a hmotnosť semenníkov. V 24-mesačných štúdiách na myšiach a potkanoch sa onkogénny účinok neobjavil.

Registračný text Somaziny uvádza ako veľmi zriedkavé nežiaduce účinky citikolínu (menej než 1 z 10 000) halucinácie, bolesť hlavy, vertigo, zvýšenie alebo zníženie krvného tlaku, dýchavicu, nevoľnosť, vracanie, občasnú hnačku, začervenanie, žihľavku, vyrážky, purpuru, triašku a opuchy. Kontraindikáciami sú precitlivenosť a hypertonus parasympatika; citikolín zosilňuje účinok liekov s levodopou, nepodáva sa spolu s meklofenoxátom (centrofenoxínom) a v tehotenstve sa podáva len pri jasnej potrebe. Japonský registračný text uvádza ako závažný nežiaduci účinok šok (menej než 0,1 %) s poklesom tlaku, tlakom na hrudi a dýchavicou, ďalej okrem iného vyrážky, nespavosť, excitáciu, kŕče, nechutenstvo a odchýlky pečeňových testov. V štúdii ICTUS s 2298 pacientmi sa výskyt nežiaducich účinkov medzi skupinami nelíšil a v Cochranovom prehľade bol výskyt závažných kardiovaskulárnych nežiaducich udalostí 8,83 % pri citikolíne a 7,77 % pri placebe.

Registračný text Ladastenu uvádza ako nežiaduce účinky prejavy nadmernej aktivácie a poruchy zaspávania, ktoré podľa registračného textu nevyžadujú vysadenie lieku, a pri zvýšenej individuálnej citlivosti alergické reakcie. Aktivačný profil zachytili štúdie so zdravými dobrovoľníkmi pri dvoch látkach tejto stránky: bromantán vyvolal u desiatich zdravých dobrovoľníkov v EEG znaky miernej aktivácie bdelosti a TAK-⁠653 má profil mierneho psychostimulantu. Poruchy spánku sú v registračných textoch uvedené pri Ladastene (poruchy zaspávania) aj pri japonskom citikolíne (nespavosť). V multicentrickej štúdii so 728 pacientmi sa nežiaduce účinky objavili u 3 % pacientov, liečbu prerušilo 0,8 % a závažné nežiaduce účinky sa nevyskytli. Kontraindikáciami sú tehotenstvo, dojčenie, vek do 18 rokov a individuálna neznášanlivosť; pri výraznom predávkovaní registračný text uvádza sedatívny účinok. Pri dvojmesačnom perorálnom podávaní 30, 150 a 600 mg/kg denne (najvyššiu dávku autori označujú za toxickú) sa u potkanov objavili zmeny správania závislé od pohlavia: samcom klesla pohybová aktivita, vysoká dávka tlmila príjem potravy a hmotnosť samcov klesala, kým samíc stúpala; do dvoch mesiacov po vysadení sa zmeny upravili a príznaky závislosti sa neobjavili. Bromantán zvyšuje v pečeni syntézu cytochrómu P450, a tým oslabuje hypnotický účinok tiopentalu; anxiolytický účinok benzodiazepínov neoslabuje. Je na zozname zakázaných látok WADA ako nešpecifikovaný stimulant (S6.A) so zákazom počas súťaže a jeho metabolity sa v moči zachytia až dva týždne po užití.

Látky v tomto prehľade

TAK-653Osavampator zosilňuje AMPA receptory len počas prirodzeného glutamátového signálu; vo fáze 3 pri depresii.
NefiracetamRacetam, ktorý zosilňuje vápnikové kanály, nikotínové aj NMDA receptory; skúmaný pri apatii po mozgovej príhode.
DihexaStabilizovaný analóg angiotenzínu IV, ktorý cez systém HGF/c-Met podporuje tvorbu synapsií a pamäť vo zvieracích modeloch.
CiticolinePrirodzený medziprodukt syntézy fosfatidylcholínu a liek na neurologické a kognitívne poruchy po mozgovej príhode a úraze mozgu.
BromantanePokojná energia a výdrž: dopamín si telo tvorí samo, takmer bez hyperstimulácie.