Learning without a spike
Study block
Tri látky s rôznym miestom pôsobenia: nefiracetam zosilňuje nikotínové a NMDA prúdy v neurónoch potkana, bromantán zvyšuje syntézu dopamínu, citikolín dodáva cholín.
Prečo sa o nich uvažuje spolu
Trojica spája tri látky s rôznou ľudskou históriou. Nefiracetam je racetam, ktorý vyvinula japonská spoločnosť Daiichi Seiyaku na liečbu následkov cievnych mozgových príhod; v Japonsku dospel do fázy 3 u pacientov s následkami mozgového infarktu a výrobca stiahol žiadosť o registráciu v roku 2002 pre nedostatočnú účinnosť v opakovanej štúdii. V štúdii so 70 pacientmi s depresiou a apatiou po mozgovej príhode zmenšila najvyššia skúmaná dávka apatiu významne viac než nižšia dávka alebo placebo; v randomizovanej štúdii s 13 pacientmi s apatiou po mozgovej príhode nebol rozdiel medzi nefiracetamom a placebom štatisticky významný. Bromantán je v Rusku registrovaný ako liek Ladasten na astenické stavy a neurasténiu. V multicentrickej štúdii v 28 ruských centrách so 728 pacientmi s asténiou pri psychovegetatívnom syndróme odpovedalo na škále CGI-I 90,8 % pacientov; antiastenický účinok sa objavil už na 3. deň a pretrval aj mesiac po skončení liečby.
Citikolín je prirodzený medziprodukt syntézy fosfatidylcholínu a liek registrovaný v Španielsku, Japonsku a Rusku. V randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii so 100 zdravými ľuďmi vo veku 50–85 rokov so zhoršením pamäti súvisiacim s vekom zlepšil epizodickú pamäť a súhrnné skóre pamäti viac než placebo a v štúdii so 75 zdravými dospievajúcimi chlapcami zlepšil pozornosť a psychomotorickú rýchlosť. Cochranov prehľad 14 dvojito zaslepených štúdií pri chronických cerebrálnych poruchách starších ľudí ukázal priaznivý účinok citikolínu na pamäť a správanie, na pozornosť nie, pri dobrej znášanlivosti. Citikolín stimuluje biosyntézu štruktúrnych fosfolipidov neuronálnych membrán, ako ukazuje magnetická rezonančná spektroskopia: u zdravých starších ľudí zvýšil počas šiestich týždňov fosfodiestery v mozgu o 7,3 % a zlepšenie verbálneho učenia korelovalo s ich nárastom. Po užití sa štiepi na cholín a u 12 dobrovoľníkov zvýšil plazmatický cholín v závislosti od dávky.
Členovia pôsobia na tri rôzne ciele: cholínový substrát, receptorové prúdy a syntézu dopamínu. Nefiracetam zosilnil v kultúrach potkaních kortikálnych neurónov v koncentrácii 1 nM prúdy nikotínových acetylcholínových receptorov typu α4β2 na 200–300 % kontroly a prúdy receptorov NMDA až na 170 % pri 10 nM cez glycínové väzbové miesto, kým prúdy receptorov AMPA a kainátových receptorov nezmenil; ľudské receptory α4β2 exprimované v bunkách HEK naopak tlmil. V bunkách NG108-15 zdvojnásobil v koncentrácii 1 µM prúdy cez vápnikové kanály typu L. U potkanov s infúziou β-amyloidu (1–42) do mozgových komôr zlepšil spontánne striedanie v Y-bludisku a priestorovú a pracovnú pamäť vo vodnom bludisku a zvýšil aktivitu cholínacetyltransferázy v hipokampe. Bromantán zvyšuje dopamínový prenos nepriamo: v tkanive mozgu potkana in vitro nemal priamy účinok na dopamínové receptory D1, D2 a D3. U potkanov stúpla v prvých hodinách po dávke uvoľňovanie dopamínu a potom transkripcia génov tyrozínhydroxylázy a DOPA-dekarboxylázy, dvoch enzýmov, ktoré z tyrozínu tvoria dopamín; v hypotalame potkana vzrástla mRNA tyrozínhydroxylázy viac než dvojnásobne už 1,5–2 hodiny po jednej dávke. V rezoch hipokampu potkana premenil v koncentrácii 10 µM krátkodobé zosilnenie synaptického prenosu na dlhodobú potenciáciu (LTP); antagonista receptorov D1/D5 tento účinok oslabil.
V archíve majú samostatné stránky dve látky podobné členom. Alfa-GPC dodáva cholín rovnako ako citikolín; citikolín nesie navyše cytidín, ktorý sa u ľudí mení na uridín a slúži na syntézu membránových fosfolipidov. Aniracetam má podľa údajov o nefiracetame z racetamov najbližší mechanizmus: v bunkách NG108-15 mal na prúdy vápnikových kanálov typu L podobný, menej výrazný účinok než nefiracetam. Bromantán samotný, bez ďalších členov, opisuje stránka One signal. Zoznam kurátora, z ktorého táto trojica vychádza, obsahoval aj tropisetrón; ten v archíve nemá samostatnú stránku, preto ho táto stránka neopisuje.
Riziká a súvislosti
Registračný text Ladastenu uvádza ako nežiaduce účinky prejavy nadmernej aktivácie a poruchy zaspávania; podľa registračného textu nevyžadujú vysadenie lieku. Pri zvýšenej individuálnej citlivosti sú možné alergické reakcie. V multicentrickej štúdii so 728 pacientmi sa nežiaduce účinky objavili u 3 % pacientov, liečbu prerušilo 0,8 % a závažné nežiaduce účinky sa nevyskytli. Kontraindikácie v registračnom texte sú tehotenstvo, dojčenie, vek do 18 rokov a individuálna neznášanlivosť; pri výraznom predávkovaní registračný text uvádza sedatívny účinok. Pri dvojmesačnom perorálnom podávaní sa u potkanov objavili zmeny správania závislé od pohlavia, ktoré sa do dvoch mesiacov po vysadení upravili, a príznaky závislosti sa neobjavili. Bromantán zvyšuje v pečeni syntézu cytochrómu P450, a tým oslabuje hypnotický účinok tiopentalu; anxiolytický účinok benzodiazepínov neoslabuje. Je na zozname zakázaných látok WADA ako nešpecifikovaný stimulant (S6.A) so zákazom počas súťaže a jeho metabolity sa v moči zachytia až dva týždne po užití.
Zvieracie štúdie bezpečnosti nefiracetamu ukazujú účinky vysokých dávok na obličky a semenníky. V 52-týždňovej štúdii na psoch sa zmeny na obličkových papilách a znížená tvorba spermií objavili pri najvyššej z troch skúmaných dávok. Pri vyššej dávke počas 11 týždňov vznikla u psov nekróza obličkových papíl, ktorá sa v štúdiách na potkanoch a opiciach neobjavila; autori ju spájajú s metabolitom M-18, ktorý v psej obličkovej papile s nízkou tvorbou prostaglandínov ich syntézu ešte tlmí. U psov znížila jednorazová vysoká dávka testosterón v semenníkoch, čo autori spájajú s poruchou premeny progesterónu na testosterón v Leydigových bunkách, a po 4 týždňoch vyšších dávok vznikla atrofia semenotvorných kanálikov. U potkanov pri vysokej dávke počas 4 alebo 9 týždňov výrazne klesla plodnosť a hmotnosť semenníkov. V 24-mesačných štúdiách sa onkogénny účinok neobjavil u myší ani u potkanov.
Nežiaduce účinky Somaziny sú veľmi zriedkavé (menej než 1 z 10 000): halucinácie, bolesť hlavy, vertigo, zvýšenie alebo zníženie krvného tlaku, dýchavica, nevoľnosť, vracanie, občasná hnačka, začervenanie, žihľavka, vyrážky, purpura, triaška a opuchy. Kontraindikáciami sú precitlivenosť a hypertonus parasympatika; citikolín zosilňuje účinok liekov s levodopou, nepodáva sa spolu s meklofenoxátom (centrofenoxínom) a v tehotenstve sa podáva len pri jasnej potrebe. Japonský registračný text injekčného Nicholinu uvádza ako závažný nežiaduci účinok šok (menej než 0,1 %) s poklesom tlaku, tlakom na hrudi a dýchavicou, ďalej vyrážky, nespavosť, excitáciu, kŕče, nevoľnosť a odchýlky pečeňových testov. V štúdii ICTUS s 2298 pacientmi sa bezpečnostné ukazovatele ani výskyt nežiaducich účinkov medzi skupinami nelíšili a v Cochranovom prehľade bol výskyt závažných kardiovaskulárnych nežiaducich udalostí 8,83 % pri citikolíne a 7,77 % pri placebe.
Látky v tomto prehľade
- NefiracetamRacetam, ktorý zosilňuje vápnikové kanály, nikotínové aj NMDA receptory; skúmaný pri apatii po mozgovej príhode.
- BromantanePokojná energia a výdrž: dopamín si telo tvorí samo, takmer bez hyperstimulácie.
- CiticolinePrirodzený medziprodukt syntézy fosfatidylcholínu a liek na neurologické a kognitívne poruchy po mozgovej príhode a úraze mozgu.