Hormone plus growth factor
Somatropin + IGF-1 LR3
Hlásená prax spája somatropín a IGF-1 LR3 pre anabolický účinok: somatropín dodáva hotový rastový hormón, IGF-1 LR3 pôsobí priamo na receptor IGF-1.
Prečo sa o nich uvažuje spolu
Somatropín je rekombinantný ľudský rastový hormón, bielkovina zo 191 aminokyselín so sekvenciou totožnou s hormónom z hypofýzy, v USA registrovaný od roku 1987. Viaže sa na dimérny receptor rastového hormónu a v pečeni a ďalších tkanivách zapína transkripciu génov pre IGF-1, väzbový proteín IGFBP-3 a acidolabilnú podjednotku. U zdravých ľudí vrcholí IGF-1 asi 24 hodín po jednej dávke a k východiskovej hodnote sa vracia do 96 hodín. IGF-1 LR3, presne Long [Arg3]IGF-I, je rekombinantný analóg ľudského IGF-1 s 83 aminokyselinami: v tretej pozícii má arginín namiesto glutamátu a na N-konci trinásťaminokyselinové predĺženie. Obe úpravy výrazne znižujú jeho väzbu na väzbové proteíny IGFBP, takže v krvi zostáva väčší podiel voľného peptidu. Registrovaným rekombinantným IGF-1 je mecasermín, určený na liečbu poruchy rastu u detí s ťažkým primárnym deficitom IGF-1 alebo s deléciou génu pre rastový hormón a neutralizujúcimi protilátkami proti rastovému hormónu; Long [Arg3]IGF-I je samostatná molekula, ktorá nie je mecasermín.
Ľudské údaje o zložení tela má somatropín: v metaanalýze 37 randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií zvýšil u dospelých s deficitom rastového hormónu beztukovú hmotu o 2,7 kg a znížil tukovú hmotu o 3,1 kg a v randomizovanej štúdii so 43 ženami s hypopituitarizmom znížil viscerálny tuk o 9 %, kým pri placebe stúpol o 4 %. V randomizovanej štúdii s 96 rekreačnými športovcami zvýšil šprintérsku kapacitu o 3,9 %, znížil tukovú hmotu a zvýšil beztukovú hmotu, hlavne extracelulárnu vodu; sila, výskok a VO2max sa nezmenili. U zdravých mladých ľudí zvýšil expresiu kolagénu I v šľache 3,9-násobne a vo svale 2,3-násobne, kým syntéza myofibrilárnych bielkovín sa nezmenila. U potkanov s katabolizmom po dexametazóne bol IGF-1 LR3 pri podkožnej infúzii približne 2,5-krát účinnejší než natívny IGF-1 pri obnove telesnej hmotnosti a dusíkovej bilancie, peptidy IGF zvýšili syntézu svalových bielkovín a znížili ich rozklad meraný vylučovaním 3-metylhistidínu a analógy pôsobili výraznejšie než natívny IGF-1. U myší s dystrofiou mdx znížil analóg pokles sily po predlžovacích kontrakciách v extensor digitorum longus, soleu aj v bránici.
Členovia páru vstupujú do osi rastového hormónu na dvoch rôznych stupňoch. Somatropín dodáva hotový hormón, ktorý tvorbu IGF-1 v pečeni zvýši; IGF-1 LR3 je priamy ligand receptora IGF-1, teda posledného stupňa osi. Natívny IGF-1 cestuje v krvi väčšinou v komplexe s IGFBP-3 a acidolabilnou podjednotkou, ktorý predlžuje jeho zotrvanie v cirkulácii, a somatropín zapína tvorbu všetkých troch zložiek tohto komplexu. U potkanov sa Long [Arg3]IGF-I vyskytuje prevažne ako voľný peptid a čistí sa z plazmy desaťnásobne rýchlejšie než IGF-1: u negravidných potkanov bol jeho metabolický klírens 9,84 ml/min/kg oproti 0,90 ml/min/kg a po jednorazovej dávke bol nezmenený analóg v krvi zistiteľný do 4 hodín. V kultúrach fibroblastov, ktoré väzbové proteíny do média nevylučujú, sa na samotný receptor typu 1 viaže približne trojnásobne slabšie než natívny IGF-1, takže jeho vyššia účinnosť pochádza z toho, že ho väzbové proteíny nezadržia. Somatropín stimuluje syntézu bielkovín, lipolýzu a tvorbu glukózy v pečeni priamo aj cez IGF-1 a lipolýza je jeho najvýraznejší metabolický účinok. Obe látky tak vedú k signalizácii cez receptor IGF-1, no inak: IGF-1 vyvolaný somatropínom stúpa a klesá v rozpätí dní, kým Long [Arg3]IGF-I je u potkanov prevažne voľný a pôsobí na receptor IGF-1 priamo, pod osou rastového hormónu. Kombinácia oboch látok sa v ľudských štúdiách neskúmala.
Hlásená prax užívateľov uvádza somatropín v športe a kulturistike na nárast beztukovej hmoty, často spolu s anabolickými steroidmi (prehľad antidopingového laboratória z roku 2006), a IGF-1 LR3 pre anabolický účinok na kostrové svalstvo (prehľad z roku 2026). WADA zaraďuje rastový hormón, jeho analógy a fragmenty do skupiny S2.2.3 a IGF-1 s jeho analógmi do skupiny rastových faktorov S2.3; obe skupiny majú zákaz v súťaži aj mimo nej.
Riziká a súvislosti
Pri registrovanom rekombinantnom IGF-1 je hypoglykémia najčastejším nežiaducim účinkom závislým od dávky, pretože IGF-1 pôsobí podobne ako inzulín. Registračný text mecasermínu uvádza ťažkú hypoglykémiu až s hypoglykemickými kŕčmi: v klinických štúdiách so 71 deťmi s ťažkým primárnym deficitom IGF-1 ju aspoň raz malo 42 % liečených, u piatich bola ťažká a u štyroch viedla ku kŕčom alebo bezvedomiu, najčastejšia bola v prvom mesiaci liečby a u menších detí. Pri analógoch so slabou väzbou na IGFBP je tento účinok výraznejší: u prasiat a kozmáčov znižovali plazmatickú glukózu dvoj- až trojnásobne účinnejšie než natívny IGF-1 a ich kumulatívny štvorhodinový účinok bol štyri- až osemnásobne väčší. Somatropín je kontraregulačný hormón inzulínu: zvýšeným prívodom mastných kyselín znižuje citlivosť pečene a svalov na inzulín a registračný text uvádza nový diabetes 2. typu a odhalenie predtým nerozpoznanej poruchy glukózovej tolerancie; v metaanalýze 37 štúdií u dospelých s deficitom rastového hormónu stúpla glykémia nalačno o 0,2 mmol/l. Pri tomto páre pôsobia členovia na glykémiu opačným smerom: IGF-1 LR3 podobne ako inzulín, somatropín proti inzulínu.
Rastový hormón a IGF-1 podporujú delenie a prežívanie buniek bez ohľadu na to, či ide o zdravé alebo nádorové tkanivo. Preto je aktívna malignita kontraindikáciou v registračnom texte somatropínu a zhubný nádor alebo nádor v anamnéze v registračnom texte mecasermínu, ktorý uvádza aj hlásené prípady zhubných nádorov. IARC rastový hormón nehodnotil a nezaradil ho medzi karcinogény; v kohorte KIMS s 15 809 dospelými liečenými pre deficit rastového hormónu bol výskyt nových nádorov porovnateľný s bežnou populáciou (štandardizovaný pomer incidencie 0,92). V európskej kohorte SAGhE s 23 984 pacientmi liečenými v detstve bol u liečených bez predchádzajúceho nádoru vyšší výskyt nádorov kostí a močového mechúra a s dlhším sledovaním stúpal výskyt Hodgkinovho lymfómu; autori uzatvárajú, že výsledky celkovo nepodporujú karcinogénny účinok GH. Registračný text somatropínu uvádza ako kontraindikácie aj akútne kritické ochorenie, aktívnu proliferatívnu alebo ťažkú neproliferatívnu diabetickú retinopatiu a u detí Prader-Williho syndróm so závažnou obezitou, obštrukciou horných dýchacích ciest alebo spánkovým apnoe, pri ktorom sú hlásené náhle úmrtia. U kriticky chorých dospelých zvýšil GH v dvoch randomizovaných štúdiách s 532 pacientmi nemocničnú úmrtnosť (39 % oproti 20 % a 44 % oproti 18 % pri placebe). Registračný text mecasermínu uvádza ako kontraindikáciu aj uzavreté rastové štrbiny. Oba registračné texty uvádzajú aj intrakraniálnu hypertenziu a u detí skĺznutie hlavice stehennej kosti a progresiu skoliózy. Pri somatropíne sa intrakraniálna hypertenzia objavuje zvyčajne v prvých ôsmich týždňoch a po vysadení alebo znížení dávky rýchlo ustupuje, pri mecasermíne ju sprevádzal edém papily zrakového nervu, poruchy videnia, bolesť hlavy a nevoľnosť a po prerušení podávania ustúpila. Mecasermín navyše uvádza hypertrofiu lymfatického tkaniva vrátane mandlí, ktorú mala v prvých dvoch rokoch liečby 15 % detí.
Najčastejšie nežiaduce účinky somatropínu vyplývajú zo zadržiavania tekutín: opuchy, bolesti kĺbov a svalov, parestézie a syndróm karpálneho tunela. Registračný text ich opisuje ako zvyčajne prechodné a závislé od dávky; v šesťmesačnej placebom kontrolovanej štúdii u dospelých s deficitom rastového hormónu malo periférne opuchy 42 % liečených oproti 8 % pri placebe. Pri suprafyziologických dávkach, aké sa používajú v športe a kulturistike, uvádza Endocrine Society opuchy, nadmerné potenie, bolesti svalov a kĺbov, syndróm karpálneho tunela a diabetes; vychádza pritom z hlásení užívateľov a z akromegálie, pri ktorej trvalý nadbytok rastového hormónu vedie aj k hypertenzii, srdcovému zlyhaniu a kardiomyopatii, spánkovému apnoe, inzulínovej rezistencii, cukrovke a vyššej úmrtnosti.
U ľudí sa Long [Arg3]IGF-I neskúmal: publikované údaje pochádzajú z buniek a zo štúdií na potkanoch, prasatách, morčatách, kozmáčoch a myšiach, doplnené o rozklad analógu v ľudskej plnej krvi in vitro. Analóg mení aj vlastnú os rastového hormónu: u prasiat vo výkrme znížila štvordňová infúzia denný prírastok, príjem potravy, plazmatický inzulín, IGFBP-3 aj vlastný IGF-1, priemernú hladinu rastového hormónu o 23 % a plochu jeho pulzov o 60 %. U potkanov pri obmedzenom príjme potravy udržala infúzia vyššiu telesnú hmotnosť a lepšiu dusíkovú bilanciu, svalové bielkoviny sa však nezachovali, a u dospelých potkanov sa rozklad bielkovín zrýchlil.
Látky v tomto prehľade
- SomatropinĽudský rastový hormón. Spaľuje tuk, šetrí bielkoviny a cez IGF-1 posilňuje kosti a väzivo.
- IGF-1 LR3Analóg IGF-1, ktorý väzbové proteíny takmer nedržia: signál ide priamo na receptor IGF-1.