A map, not a stack
Sleep
Melatonín nastavuje hodiny; doxepín, trazodón a lemborexant sú alternatívy na nespavosť, nie kombinácia; DSIP a epitalon sú peptidy skúmané pri spánku a melatoníne.
Prečo sa o nich uvažuje spolu
Členovia tejto mapy pôsobia na spánok z rôznych strán. Melatonín je hormón epifýzy, ktorý telu oznamuje noc: viaže sa na receptory MT1 a MT2, synchronizuje cirkadiánne rytmy s cyklom svetla a tmy a zvyšuje sklon k spánku. V EÚ je registrovaný ako liek od roku 2007, v tabletách s predĺženým uvoľňovaním na primárnu nespavosť u ľudí od 55 rokov a na nespavosť u detí a dospievajúcich s poruchou autistického spektra, neurogenetickými poruchami alebo ADHD, vo Veľkej Británii aj na pásmovú chorobu. V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s 354 pacientmi vo veku 55–80 rokov dosiahlo za tri týždne súčasné klinicky významné zlepšenie kvality spánku aj rannej čulosti 26 % pacientov oproti 15 % pri placebe a zaspávanie sa skrátilo o 24,3 minúty oproti 12,9 minúty. Metaanalýza 19 randomizovaných štúdií s 1683 deťmi a dospelými s primárnymi poruchami spánku ukázala skrátenie zaspávania v priemere o 7,06 minúty a predĺženie spánku o 8,25 minúty; pri pásmovej chorobe po letoch cez päť a viac časových pásiem znížil melatonín ťažkosti v deviatich z desiatich randomizovaných štúdií prehľadu Cochrane.
Doxepín, trazodón a lemborexant sú tri samostatné lieky s tromi rôznymi mechanizmami, teda alternatívy, nie jedna kombinácia. Doxepín je jedným z najsilnejších známych antagonistov histamínového receptora H1 (disociačná konštanta 0,24 nM, najnižšia z 25 skúmaných antidepresív v tkanive ľudského mozgu in vitro), a v nízkych dávkach preto selektívne podporuje začatie a najmä udržanie spánku; tablety Silenor schválila FDA v marci 2010. V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s 240 staršími ľuďmi s chronickou nespavosťou znížil doxepín v nízkej dávke bdenie po zaspaní a predĺžil celkový spánok aj efektivitu spánku vrátane poslednej štvrtiny noci; zlepšenie pretrvalo počas 12 týždňov bez útlmu na druhý deň, porúch pamäti, anticholínergných účinkov či priberania. Trazodón je antidepresívum zo skupiny SARI, ktoré v nízkych dávkach blokuje receptory 5-HT2A, H1 a α1; ako hypnotikum sa používa mimo registrovanej indikácie a v metaanalýze 44 randomizovaných štúdií s 3935 účastníkmi zlepšil oproti placebu kvalitu spánku, znížil bdenie po zaspaní o 13,5 minúty a predĺžil polysomnograficky meraný celkový spánok o 28 minút. Lemborexant je duálny antagonista orexínových receptorov OX1R a OX2R, ktorý tlmí signál bdelosti; FDA ho registrovala ako Dayvigo v decembri 2019, Japonsko v januári 2020 a neskôr aj Kanada. V štúdii fázy 3 SUNRISE 1 s 1006 účastníkmi vo veku 55 rokov a viac skrátil pri nižšej aj vyššej skúmanej dávke bdenie po zaspaní o 24,0 a 25,4 minúty viac než placebo. V 12-mesačnej štúdii SUNRISE 2 s 949 dospelými sa u pacientov, ktorí lemborexant užívali celých 12 mesiacov, účinok na zaspávanie aj udržanie spánku zachoval a po vysadení sa neobjavila odrazová nespavosť ani abstinenčné príznaky.
DSIP, delta sleep-inducing peptide, je nonapeptid, ktorý baselská skupina v roku 1977 izolovala z mozgovej venóznej krvi králikov; v Rusku je registrovaný ako liek Deltaran na podanie do nosa, na stresom vyvolané stavy a alkoholový abstinenčný syndróm. V dvojito zaslepenom skríženom pokuse so šiestimi zdravými dobrovoľníkmi vzrástol v 130 minútach po ranej vnútrožilovej infúzii celkový čas spánku oproti placebu o 59 % (medián). V dvojito zaslepenej štúdii so 14 pacientmi s chronickou nespavosťou sa pri vnútrožilovom podaní sedem nocí po sebe zaspávanie skrátilo oproti východiskovej hodnote z 58,4 minúty na 27,6 minúty po poslednej dávke. Dve ďalšie dvojito zaslepené štúdie s placebom merali menší účinok: v štúdii so 16 pacientmi bola pri DSIP vyššia účinnosť spánku a kratšie zaspávanie, kým ostatné ukazovatele sa nezmenili, a v štúdii so šiestimi pacientmi stúpol celkový čas spánku o 20 minút, no rozdiely oproti placebu neboli významné. Názov získal peptid podľa toho, že u králikov zvyšoval výkon delta vĺn v EEG. U potkanov zabránil naloxón, antagonista opioidných receptorov, tomu, aby DSIP predĺžil spánok; v pokusoch s membránami mozgu potkana a ľudskej placenty sa peptid sám na opioidné receptory neviazal. Epitalon je syntetický tetrapeptid Ala-Glu-Asp-Gly, ktorý vznikol podľa aminokyselinového zloženia epitalamínu, výťažku z epifýzy hovädzieho dobytka. V randomizovanej štúdii s placebom u 75 žien vo veku 40–50 rokov, ktoré pracovali prevažne v nočných zmenách, zvýšil vylučovanie 6-sulfatoxymelatonínu močom 1,6- až 1,7-násobne u tých, ktoré mali pôvodne nízke hodnoty, a upravil expresiu cirkadiánnych génov Clock, Csnk1e a Cry2 v leukocytoch. U starých samíc makaka rézusového zvýšil večernú hladinu melatonínu viac než štvornásobne a večerný kortizol znížil približne o 30 %, kým na izolovaných epifýzach potkanov v perfúznom systéme melatonín nezvýšil.
Melatonín nastavuje načasovanie a skracuje zaspávanie. Doxepín, trazodón a lemborexant sú alternatívy na tú istú úlohu cez tri rôzne systémy, histamínový, serotonínový a orexínový. Americká akadémia spánkovej medicíny navrhuje v odporúčaní z roku 2017 doxepín na liečbu nespavosti s ťažkosťami udržať spánok. Lemborexant je registrovaný na nespavosť s problémami so zaspávaním alebo s udržaním spánku. Doxepín a trazodón sú sedatívne antidepresíva, ktoré sa pri nespavosti skúmali najčastejšie: ich štúdie tvorili 12 z 23 randomizovaných štúdií prehľadu Cochrane. Európske odporúčania pre nespavosť z roku 2023 radia na prvé miesto kognitívno-behaviorálnu terapiu a melatonín s predĺženým uvoľňovaním pripúšťajú u ľudí od 55 rokov. DSIP a epitalon majú iné postavenie: DSIP je registrovaný v Rusku na stresom vyvolané stavy a abstinenčný syndróm, epitalon nemá registrovaný liek a oba peptidy posudzoval v júli 2026 poradný výbor FDA pre magistraliter prípravu.
Riziká a súvislosti
Pri doxepíne, trazodóne a lemborexante sa útlm centrálneho nervového systému sčíta s ďalšími tlmivými látkami. Alkohol, sedatívne antihistaminiká a iné látky tlmiace centrálny nervový systém zosilňujú útlm po doxepíne. Trazodón zosilňuje účinok alkoholu a iných tlmivých látok a úmrtia sa vyskytli pri súčasnom predávkovaní s inými tlmivými látkami, ako sú alkohol a benzodiazepíny. Lemborexant môže zhoršiť bdelosť aj na druhý deň, a to častejšie pri vyššej dávke, pri kratšom spánku a spolu s alkoholom alebo inými tlmivými liekmi. Aj melatonín môže zosilniť tlmivý účinok benzodiazepínov a hypnotík typu zolpidem. Doxepín aj lemborexant nesú varovanie pred komplexným správaním v spánku, napríklad šoférovaním alebo chôdzou v spánku, ktorého riziko pri doxepíne zvyšujú alkohol a iné tlmivé látky. Doxepín pri antidepresívnych dávkach a trazodón môžu so serotonínergnými liekmi vyvolať serotonínový syndróm.
Trazodón a pri antidepresívnych dávkach aj doxepín nesú varovanie v rámčeku spoločné pre všetky antidepresíva: u ľudí do 24 rokov zvyšovali antidepresíva v krátkodobých štúdiách výskyt samovražedných myšlienok a správania, o 14 prípadov na 1000 liečených pod 18 rokov a o 5 vo veku 18–24 rokov, kým od 25 rokov ho nezvyšovali. Pri doxepíne je v nízkych dávkach najčastejším nežiaducim účinkom ospalosť (6 % a 9 % pacientov pri nižšej a vyššej dávke tabliet oproti 4 % pri placebe v dlhodobých štúdiách); kontraindikáciami tabliet Silenor sú precitlivenosť na dibenzoxepíny, užívanie inhibítorov MAO v posledných dvoch týždňoch, neliečený glaukóm s úzkym uhlom a ťažká retencia moču a cimetidín zdvojnásobuje expozíciu doxepínu. Trazodón predlžuje interval QT: u pacientov s ochorením srdca môže vyvolať arytmie a torsade de pointes boli po uvedení na trh hlásené aj pri nízkych dávkach; neodporúča sa pri predĺženom QT, s inými liekmi predlžujúcimi QT ani so silnými inhibítormi CYP3A4. S inhibítormi MAO je trazodón kontraindikovaný, zvyšuje riziko krvácania najmä s antiagregačnými liekmi a antikoagulanciami a u starších ľudí môže spôsobiť hyponatriémiu. Blokáda adrenergných receptorov α1 môže spôsobiť ortostatickú hypotenziu a synkopu, najmä u starších ľudí, a vzácne priapizmus, ktorý sa vyskytne asi u jedného z 1000 až 10 000 liečených mužov; erekcia trvajúca dlhšie než 4 hodiny vyžaduje okamžité ošetrenie. V metaanalýze štúdií s trazodónom pri nespavosti prerušilo liečbu pre nežiaduce účinky viac ľudí než pri placebe (relatívne riziko 2,30) a u ľudí s primárnou nespavosťou spôsobila nízka dávka trazodónu malé, ale štatisticky významné zhoršenie krátkodobej pamäti, verbálneho učenia, rovnováhy a svalovej vytrvalosti na druhý deň ráno.
Pri lemborexante sa v štúdii riadenia auta 9 hodín po dávke priemerný výkon pri oboch dávkach štatisticky významne nezhoršil, u niektorých účastníkov s vyššou dávkou však áno. V noci, 4 hodiny po dávke, lemborexant zhoršoval u zdravých starších ľudí rovnováhu a od dávky závisle aj pozornosť a pamäť; ospalosť zvyšuje najmä u starších ľudí riziko pádov. Najčastejším nežiaducim účinkom v prvom mesiaci štúdií bola ospalosť alebo únava (6,9 % a 9,6 % oproti 1,3 % pri placebe); spánková paralýza sa objavila u 1,3 % a 1,6 % a hypnagogické halucinácie u 0,1 % a 0,7 % pacientov, pri placebe ani jedno. Kontraindikáciou je narkolepsia a v USA je lemborexant kontrolovanou látkou skupiny IV. Samovražedné myšlienky alebo správanie zachytili dotazníky u 0,4 % pacientov pri nižšej a 0,3 % pri vyššej dávke oproti 0,2 % pri placebe a pri depresii sa môžu zhoršiť jej príznaky. Silné a stredne silné inhibítory CYP3A, napríklad itrakonazol a klaritromycín, jeho expozíciu zvyšujú, kým induktory, napríklad rifampicín, karbamazepín, ľubovník bodkovaný a modafinil, ju znižujú. Melatonín môže vyvolať ospalosť, preto registračný text odporúča opatrnosť pri vedení vozidla; odbúravajú ho najmä enzýmy CYP1A, takže fluvoxamín zvyšuje jeho expozíciu 17-násobne (AUC) a tejto kombinácii sa treba vyhnúť. V USA, kde sa melatonín predáva ako výživový doplnok, stúpol v rokoch 2012–2021 počet hlásení požitia melatonínu deťmi a dospievajúcimi na centrá pre otravy o 530 %, najmä pri náhodnom požití u detí do 5 rokov. Z 260 435 hlásení bolo 82,8 % detí bez príznakov a závažnejší priebeh malo 1,6 %; päť detí potrebovalo umelú pľúcnu ventiláciu a dve deti vo veku 3 a 13 mesiacov zomreli.
Registračný text Deltaranu uvádza ako nežiaduce účinky alergické reakcie a podráždenie nosovej sliznice; kontraindikáciami sú precitlivenosť na účinnú látku, tehotenstvo, dojčenie a vek do 18 rokov a pri ťažkej bradykardii registračný text podanie neodporúča. V klinických štúdiách s vnútrožilovým podaním u pacientov s chronickou nespavosťou sa závažné nežiaduce účinky neobjavili; v súbore 107 pacientov odvykajúcich od alkoholu a opiátov malo deväť pacientov prechodné potenie, bolesti hlavy, nevoľnosť alebo závrat. U troch sa objavili závažnejšie reakcie: dvaja mali hypotenziu na začiatku prvej injekcie a jeden opakované epizódy nevôle s potením a nevoľnosťou trvajúce 15 minút. Časť úspešne liečených pacientov po opiátoch mala 24–72 hodín po skončení liečby návrat úzkosti s výraznou nespavosťou. U 24 žien v anestézii izofluránom zvýšilo podanie DSIP srdcovú frekvenciu a znížilo jej variabilitu, čo autori vysvetľujú znížením parasympatikového tonusu. Pri epitalone neuviedol nežiaduci účinok v klinickej štúdii so 162 pacientmi s retinitis pigmentosa nikto z liečených a v americkej databáze FAERS nebolo k 8. decembru 2025 žiadne hlásenie. V kultúrach ľudských fibroblastov a epitelových línií epitalon zvyšoval aktivitu telomerázy, ktorá predlžuje telomery; dlhé telomery sa v literatúre spájajú s vyšším rizikom zhubných nádorov a v nádorových bunkových líniách epitalon predlžuje telomery cestou ALT. U samíc myší línie SHR zostal pri prerušovanom podávaní celkový výskyt spontánnych nádorov rovnaký a leukémia sa vyskytla šesťkrát zriedkavejšie než v kontrolnej skupine. Dlhodobé podávanie epitalonu u ľudí sa neskúmalo.
Látky v tomto prehľade
- MelatoninHormón epifýzy, ktorý nastavuje vnútorné hodiny: skracuje zaspávanie a zmierňuje pásmovú chorobu.
- DoxepinTricyklické antidepresívum, ktoré v dávke 3–6 mg selektívne blokuje histamínové receptory H1 a udržiava spánok.
- TrazodoneAntidepresívum, ktoré v nízkych dávkach blokuje receptory 5-HT2A, H1 a α1 a patrí k najčastejším liekom na spánok.
- LemborexantDuálny antagonista orexínových receptorov na nespavosť: rýchlejšie zaspávanie a menej nočného bdenia.
- DSIPPeptid pomalého spánku: prehlbuje delta vlny, pôsobí antistresovo a v Rusku je registrovaný ako Deltaran.
- EpitalonEpifýzový tetrapeptid AEDG: zapína telomerázu v ľudských bunkách a obnovuje nočnú tvorbu melatonínu.