Amylin add-on
Retatrutide and cagrilintide
Retatrutid pôsobí na receptoroch GLP-1, GIP a glukagónu; kagrilintid je amylínový doplnok, nie ďalší inkretín.
Prečo sa o nich uvažuje spolu
Retatrutid je acylovaný peptid, ktorý v jednej molekule aktivuje receptor GLP-1, receptor GIP a glukagónový receptor. Kagrilintid je lipidovaný analóg amylínu, pankreatického hormónu, ktorý sa vyplavuje spolu s inzulínom a ukončuje jedlo; aktivuje amylínové receptory (podtypy AMY1, AMY2 a AMY3) aj receptor pre kalcitonín. Polčas retatrutidu je približne šesť dní, polčas kagrilintidu 6,6 až 8,1 dňa. V štúdii fázy 3 TRIUMPH-1 s 2339 dospelými s obezitou bez diabetu znížil retatrutid za 80 týždňov hmotnosť o 25,0 % pri najvyššej skúmanej dávke oproti 3,9 % pri placebe. Vo viacstrediskovej štúdii fázy 2 so 706 dospelými s obezitou alebo nadhmotnosťou bez diabetu znížil samotný kagrilintid za 26 týždňov hmotnosť o 6,0 % až 10,8 % podľa dávky oproti 3,0 % pri placebe.
Ľudské údaje o amylínovej vetve pridanej k inkretínu prináša kombinácia kagrilintidu so semaglutidom: v štúdii fázy 3 REDEFINE 1 s 3417 dospelými bez diabetu znížila fixná kombinácia za 68 týždňov hmotnosť o 20,4 % oproti 3,0 % pri placebe a štúdia mala aj ramená so samotným kagrilintidom a so samotným semaglutidom. Záujem o amylínové molekuly vzrástol aj preto, že pri agonistoch receptora GLP-1 tvorí časť úbytku hmotnosti beztuková hmota; prehľad amylínovej farmakológie z roku 2025 uvádza túto obavu ako jeden z dôvodov ich nového rozvoja.
Obe látky pracujú na rôznych receptorových systémoch. Receptory GLP-1 a GIP v mozgu a v pankrease znižujú príjem energie a glukagónový receptor v pečeni a v tukovom tkanive zvyšuje výdaj energie a oxidáciu palív; u obéznych myší sa úbytok hmotnosti po retatrutide skladal z oboch častí. U myší s vysokotukovou diétou kagrilintid aktivoval neuróny v dorzálnom vagovom komplexe a v laterálnom parabrachiálnom jadre a u myší bez proteínov RAMP1 a RAMP3 bola jeho účinnosť na hmotnosť oslabená a signál cFos v area postrema nižší o 57 %, takže u myší jeho účinok závisí od receptorov AMY1 a AMY3. Kagrilintid pôsobí mimo inkretínových receptorov, na amylínovom systéme, ktorý je samostatnou vetvou sýtosti. Kombinácia retatrutidu s kagrilintidom sa skúmala v pokuse na obéznych samcoch potkanov z roku 2026, v ktorom zlepšila úbytok hmotnosti aj metabolické ukazovatele.
Riziká a súvislosti
Najčastejšie nežiaduce účinky retatrutidu sú tráviace, závislé od dávky a mierne až stredne ťažké. V štúdii fázy 3 TRIUMPH-2 malo hnačku 27 % až 34 % liečených oproti 13 % pri placebe a nevoľnosť 14 % až 28 % oproti 8 %; liečbu natrvalo prerušilo pre nežiaduci účinok 4 % účastníkov pri najnižšej skúmanej dávke, 12 % pri strednej a 8 % pri najvyššej oproti 5 % pri placebe. V tej istej štúdii boli častejšie aj hypotenzia (1 %, 5 % a 6 % podľa dávky oproti menej než 1 % pri placebe) a porucha kožnej citlivosti, teda dysestézia (4 %, 6 % a 7 % oproti 1 %), a v štúdii fázy 2 stúpala srdcová frekvencia v závislosti od dávky, maximum dosiahla po 24 týždňoch a potom klesala.
Pri kagrilintide sú najčastejšie tráviace nežiaduce účinky a reakcie v mieste vpichu. V štúdii fázy 2 s monoterapiou malo tráviace nežiaduce účinky 41 % až 63 % liečených podľa dávky oproti 32 % pri placebe, najčastejšie nevoľnosť (20 % až 47 % oproti 18 %), zápchu a hnačku; liečbu natrvalo prerušilo 10 % účastníkov rovnomerne vo všetkých skupinách, pre nežiaduce účinky 4 %. V kombinácii so semaglutidom sú tráviace účinky výraznejšie: v štúdii fázy 3 REDEFINE 1 ich hlásilo 79,6 % liečených oproti 39,9 % pri placebe (nevoľnosť 55 % oproti 12,6 %, zápchu 30,7 % oproti 11,6 % a vracanie 26,1 % oproti 4,1 %). Väčšina týchto účinkov bola prechodná a mierna až stredne ťažká a liečbu pre nežiaduci účinok prerušilo 5,9 % liečených oproti 3,5 % pri placebe, v štúdii REDEFINE 2 u pacientov s diabetom 8,4 % oproti 3 %. V metaanalýze mala monoterapia kagrilintidom v porovnaní so semaglutidom vyššie riziko závažných nežiaducich účinkov (relatívne riziko 1,83) a kombinácia kagrilintidu so semaglutidom častejšie reakcie v mieste vpichu a nevoľnosť.
V podrobnej štúdii QT so 105 zdravými dobrovoľníkmi nespôsobil kagrilintid klinicky významné predĺženie intervalu QTcF, takže riziko komorových arytmií sa nezvýšilo, a u ľudí s poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa jeho expozícia ani tolerancia nemenili.
Ani jedna látka nemá registráciu, a preto k nim neexistuje registračný text s varovaniami a kontraindikáciami; bezpečnostný profil retatrutidu zodpovedá podľa autorov štúdií fázy 3 ostatným molekulám s účinkom na receptor GLP-1. Retatrutid, semaglutid a tirzepatid pôsobia na prekrývajúcich sa receptoroch a registračné texty registrovaných molekúl neodporúčajú súbežné podávanie s ďalším agonistom receptora GLP-1, takže sú to alternatívy, nie kombinácia. Kagrilintid je mimo tejto skupiny, lebo pôsobí na amylínovom systéme.
Látky v tomto prehľade
- RetatrutideTrojitý agonista GLP-1, GIP a glukagónu: v štúdiách fázy 3 znížil hmotnosť o štvrtinu.
- CagrilintideDlhodobo pôsobiaci analóg amylínu: sýtosť cez amylínové receptory, nie cez GLP-1.