rCryseK_Chems

Stacks

First pass

Rapid encoding

Šesť látok: dva zosilňovače AMPA receptora, nefiracetam, inhibítor PDE4D zvyšujúci cAMP, citikolín zvyšujúci plazmatický cholín a PRL-⁠8-⁠53 s jednou ľudskou štúdiou slov.

Prečo sa o nich uvažuje spolu

Názov Rapid encoding označuje osvojenie nového materiálu už pri prvom stretnutí s ním, teda krok, ktorý predchádza jeho vybaveniu. Päť členov sa radí do štyroch skupín: prvou sú TAK-⁠653 a oxiracetam, ktoré zosilňujú odpovede AMPA receptora v bunkových kultúrach; druhou nefiracetam, ktorý zosilňuje vápnikové kanály, nikotínové receptory a receptory NMDA; treťou PRL-⁠8-⁠53 s jediným publikovaným ľudským experimentom o osvojení a vybavení slov; štvrtou zatolmilast, inhibítor fosfodiesterázy 4D, ktorý predlžuje signál cAMP. Šiesty člen, citikolín, dodáva cholín. Zostava, z ktorej táto stránka vychádza, obsahuje aj tropisetron, ktorý archív nemá; stránka opisuje tú jej časť, ktorú archív dokladá. TAK-⁠653 je pozitívny alosterický modulátor AMPA receptora z vývoja spoločnosti Takeda; má minimálnu vlastnú agonistickú aktivitu a receptor zosilňuje vtedy, keď naň pôsobí fyziologicky uvoľnený glutamát. V randomizovanej, placebom kontrolovanej skríženej štúdii s 24 zdravými dobrovoľníkmi zlepšil výsledok testu adaptívneho sledovania cieľa o 1,68 percentuálneho bodu a plynulé sledovanie pohybu očami o 2,32 percentuálneho bodu, kým subjektívne hodnotenie bdelosti a nálady sa nezmenilo. Je to profil mierneho psychostimulantu. Po štúdiách fázy 1 a randomizovanej štúdii fázy 2 so 183 dospelými s depresívnou poruchou prebieha od roku 2025 program fázy 3, v ktorom sa TAK-⁠653 (osavampator) podáva ako prídavná liečba depresie. U potkanov zlepšil rozpoznávaciu pamäť v teste nového objektu a zmiernil poruchu pracovnej pamäti vyvolanú MK-⁠801 v radiálnom bludisku; agonista AMPA ani potenciátor LY451646 pracovnú pamäť u potkanov nezlepšili. U makakov zvýšil presnosť v úlohe oneskoreného porovnávania so vzorom. V kultúrach potkaních kortikálnych neurónov zvýšil fosforyláciu kináz mTOR a p70S6 a ich regulátorov Akt a ERK a hladinu proteínu BDNF. Oxiracetam, hydroxylovaný analóg piracetamu, je v Číne registrovaným liekom. V multicentrickej dvojito zaslepenej štúdii s 307 pacientmi s degeneratívnou, multiinfarktovou alebo zmiešanou demenciou zlepšil všetky tri hlavné ukazovatele významne viac než placebo. V modeli amnézie po skopolamíne zlepšil u 12 zdravých dobrovoľníkov celkový výkon v testoch a pri jednej zo skúmaných dávok oneskorené vybavovanie zoznamu slov. V metaanalýze 33 randomizovaných štúdií s 2864 pacientmi po akútnom úraze mozgu v Číne mali pacienti s oxiracetamom pri vyrovnanej základnej liečbe o 4,67 bodu vyššie skóre MMSE než kontrolná skupina (10 štúdií, 798 pacientov). V dvojito zaslepenej štúdii s 24 pacientmi s Alzheimerovou chorobou sa neuropsychologické testy pri oxiracetame nezlepšili a v kórejskej štúdii s 500 pacientmi s vysokým rizikom kognitívneho úbytku po mozgovej príhode sa skóre MMSE ani CDR-⁠SB od placeba nelíšilo. V primárnych kultúrach granulárnych buniek mozočka zosilnil vstup vápnika vyvolaný AMPA, kým odpovede na kainát a NMDA nemenil, a v hipokampálnych rezoch potkana zvýšil uvoľňovanie glutamátu a acetylcholínu, nie však GABA, noradrenalínu ani serotonínu. TAK-⁠653 zosilňuje AMPA receptor ako pozitívny alosterický modulátor a oxiracetam zosilnil odpovede vyvolané AMPA v kultúrach granulárnych buniek mozočka; stránka ich preto radí do jednej skupiny ako alternatívy, nie ako dve samostatné úlohy.

Nefiracetam je racetam, ktorý vyvinula japonská spoločnosť Daiichi Seiyaku na liečbu následkov cievnych mozgových príhod, a mechanizmom má najbližšie k aniracetamu. Nefiracetam dospel v Japonsku do fázy 3; žiadosť o registráciu výrobca stiahol v roku 2002 pre nedostatočnú účinnosť v opakovanej štúdii. U ľudí sa skúmal pri depresii a apatii po mozgovej príhode. V štúdii so 159 pacientmi s veľkou depresiou po mozgovej príhode dosiahli odpoveď viac ako 70 % a remisiu viac ako 40 % pacientov s nefiracetamom aj s placebom. V štúdii so 70 pacientmi zmenšila vyššia zo skúmaných dávok apatiu významne viac než nižšia dávka alebo placebo. V štúdii s 13 randomizovanými pacientmi s apatiou po mozgovej príhode nebol rozdiel oproti placebu štatisticky významný. V bunkách NG108-⁠15 zdvojnásobil prúdy cez vápnikové kanály typu L a urýchlil obnovu kanálov typu N. V kultúrach potkaních kortikálnych neurónov zosilnil prúdy nikotínových receptorov α4β2 na 200–⁠300 % kontroly a prúdy receptorov NMDA až na 170 % cez glycínové väzbové miesto, kým prúdy receptorov AMPA nezmenil; ľudské receptory α4β2 exprimované v bunkách HEK naopak tlmil. Nefiracetam tak zasahuje aj receptor NMDA, ktorého odpovede oxiracetam v kultúrach granulárnych buniek mozočka nemenil. U potkanov s infúziou β-amyloidu (1–⁠42) do mozgových komôr zlepšil spontánne striedanie v Y-bludisku, priestorovú a pracovnú pamäť vo vodnom bludisku a pasívne vyhýbanie a zvýšil aktivitu cholínacetyltransferázy v hipokampe. U potkanov zabránil anterográdnej aj retrográdnej amnézii po propofole a u starších králikov so zachovaným hipokampom zlepšil podmieňovanie žmurkacieho reflexu.

PRL-⁠8-⁠53 je syntetická molekula, ktorú Nikolaus Hansl v roku 1974 prvýkrát opísal ako spazmolytickú a centrálne účinnú látku. V jedinej publikovanej dvojito zaslepenej štúdii u ľudí z roku 1978, ktorá sledovala nízke dávky podané ústami, sa osvojenie zoznamu slov a jeho vybavenie po čase merali osobitne. Osvojenie sa zlepšilo mierne, vybavenie verbálnej informácie štatisticky významne, s väčšinou hodnôt P pod 0,01 a časťou pod 0,001. Zrakový reakčný čas ani motorická kontrola sa oproti placebu nezmenili, takže zmena sa týkala uchovania informácie, nie rýchlosti výkonu.

Zatolmilast (BPN14770) je inhibítor fosfodiesterázy 4D, enzýmu, ktorý rozkladá cAMP; neviaže sa na katalytické miesto, ale na regulačnú oblasť UCR2. Cyklický AMP aktivuje cez proteínkinázu A transkripčný faktor CREB a tvorbu BDNF; táto kaskáda tvorí základ dlhodobej pamäti. V skríženej štúdii fázy 2 s 30 dospelými mužmi so syndrómom fragilného X splnil zatolmilast hlavný cieľ, bezpečnosť a znášanlivosť, a zlepšilo sa čítanie nahlas, obrázkový slovník a zložené skóre kryštalizovanej kognície; u zdravých starších dobrovoľníkov vo fáze 1 s opakovanými dávkami zlepšili dve nižšie dávky komplexnú pozornosť, pracovnú pamäť a oddialené vybavenie verbálnej aj zrakovej informácie. V štúdii s 38 zdravými dobrovoľníkmi, v ktorej sa pamäť narušila skopolamínom, poruchu dve skúmané dávky neupravili, kým donepezil ako aktívna kontrola bol účinný, a v štúdii fázy 2 s 255 pacientmi s ranou Alzheimerovou chorobou na liečbe inhibítorom cholínesterázy sa index oddialenej pamäti od placeba nelíšil. Štúdie fázy 3 a fázy 2/3 pri syndróme fragilného X sú podľa registra ukončené v roku 2025 a ich výsledky zatiaľ nie sú zverejnené. U myší s humanizovaným génom PDE4D zvýšil obsah cAMP v mozgu a hladinu BDNF a zrušil amnéziu vyvolanú skopolamínom. Citikolín sa po užití štiepi na cholín a cytidín, ktorý sa u ľudí mení na uridín; oba stavebné kamene sa v mozgu znovu spájajú pri tvorbe membránových fosfolipidov. U 12 dobrovoľníkov zvýšil perorálny citikolín plazmatický cholín v závislosti od dávky. U zdravých starších ľudí zvýšil fosfodiestery v mozgu o 7,3 % a zlepšenie verbálneho učenia korelovalo s ich nárastom; v randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii so 100 zdravými ľuďmi vo veku 50–⁠85 rokov so zhoršením pamäti súvisiacim s vekom zlepšil epizodickú pamäť a súhrnné skóre pamäti viac než placebo. V Španielsku a Japonsku je registrovaným liekom a v Rusku patrí injekčný citikolín do zoznamu životne nevyhnutných a najdôležitejších liekov.

Riziká a súvislosti

TAK-⁠653 je skúmaná látka bez registrácie. V štúdii fázy 1 s 88 zdravými dobrovoľníkmi sa po jednorazových aj opakovaných dávkach neobjavili závažné nežiaduce účinky, klinicky významné zmeny EEG ani samovražedné myšlienky; liečbu pre nežiaduci účinok prerušil jeden zo šiestich dobrovoľníkov v jednej zo skupín s opakovanými dávkami a najčastejšie sa objavovali bolesť hlavy a závraty, ktoré sa vyskytovali aj pri placebe. V skríženej štúdii s 24 dobrovoľníkmi boli všetky nežiaduce účinky mierne a najčastejšie sa objavila ospalosť (12,5 % pri oboch dávkach, 8,3 % pri placebe). U potkanov vyvolala až jednorazová perorálna dávka 100 mg/kg kŕče u jedného zvieraťa; bezpečnostné rozpätie medzi dávkou, ktorá zlepšovala rozpoznávaciu pamäť, a dávkami bez kŕčov bolo 419-násobné podľa maximálnej plazmatickej koncentrácie a 1017-násobné podľa AUC. TAK-⁠653 (osavampator) neindukuje enzým CYP3A: v štúdii u zdravých dospelých prakticky nezmenil farmakokinetiku midazolamu ani perorálnej antikoncepcie.

Zatolmilast je skúmaná látka bez registrácie a hornú hranicu jeho dávky určujú nevoľnosť a zvracanie, hlavné nežiaduce účinky celej triedy inhibítorov PDE4: v štúdii s jednorazovými vzostupnými dávkami u 24 zdravých dobrovoľníkov sa pri najvyššej tolerovanej dávke nevoľnosť objavila u 4 zo 6 účastníkov skupiny a dvaja zvracali; závažné nežiaduce účinky ani úmrtia sa nevyskytli. U starších zdravých dobrovoľníkov sa znášanlivosť s dávkou zhoršovala: pri dvoch nižších skúmaných dávkach bol výskyt nežiaducich účinkov podobný ako pri placebe (30–⁠50 %), pri najvyššej dosiahol 90 % a nežiaduce účinky pripisované liečbe 70 %; v tej skupine sa objavili hnačka, vzostup aminotransferáz ALT a AST a návaly tepla (každé u 20 %) a bolesť hlavy (40 %). V štúdii fázy 2 pri ranej Alzheimerovej chorobe trpelo hnačkou 5 z 80 pacientov pri nižšej a 6 z 85 pri vyššej skúmanej dávke oproti 3 z 86 pri placebe. Nevoľnosťou trpelo 4 z 80 a 5 z 85 pacientov oproti nikomu v skupine s placebom. Závažné nežiaduce účinky sa vyskytli u dvoch pacientov v každej z troch skupín, teda aj pri placebe; v skupine s nižšou skúmanou dávkou išlo o cholecystitídu a rabdomyolýzu. U psov bola dávka bez nežiaducich účinkov 30 mg/kg; pri 100 mg/kg sa v 28-dňovej štúdii objavili nechutenstvo a úbytok hmotnosti, u súk predĺženie intervalu QTc približne o 30 ms a u dvoch z ôsmich psov bledá pečeň so vzostupom ALT, pričom po zotavovacom období sa zmeny v pečeni nenašli. U potkanov bola molekula pri 28-dňovom a 13-týždňovom podávaní dobre znášaná do 60 mg/kg.

Čínsky regulátor v roku 2021 doplnil do registračných textov perorálnych foriem oxiracetamu nežiaduce účinky zo sledovania po uvedení na trh: sucho v ústach, nevoľnosť, vracanie, bolesti brucha, hnačku a zápchu, vyrážky a svrbenie, nespavosť, nepokoj, excitáciu a zmätenosť, závrat, bolesť hlavy, tras a záchvaty podobné epileptickým. Uvádza aj alergické reakcie, poruchy funkcie pečene a obličiek, búšenie srdca, arytmie a tlak na hrudi; pri injekčných formách aj prípady anafylaktického šoku. Kontraindikáciami sú precitlivenosť a ťažká porucha funkcie obličiek. Pretože sa oxiracetam vylučuje obličkami, čínske registračné texty vyžadujú pri miernej a stredne ťažkej poruche ich funkcie opatrnosť. Polčas sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek predlžoval podľa jej stupňa až na 68 hodín. Tehotné a dojčiace ženy ho podľa čínskych registračných textov nemajú užívať. V kórejskej 36-týždňovej štúdii s 500 pacientmi sa nežiaduce účinky objavili u 41,0 % pacientov s oxiracetamom a u 34,9 % s placebom (p = 0,16), pričom klinicky významný bezpečnostný signál sa nezistil. V štúdii LOCATE malo nežiaduce účinky súvisiace s liečbou 17,4 % pacientov s intravenóznym oxiracetamom oproti 9,2 % s placebom, najmä tráviace a kožné. Po prehodnotení, ktoré si objednalo kórejské ministerstvo pre bezpečnosť potravín a liečiv, regulátor v januári 2023 odporučil predpisovanie oxiracetamu pozastaviť. Na zozname zakázaných látok WADA 2026 oxiracetam uvedený nie je. Registračný text španielskeho prípravku Somazina uvádza, že citikolín zosilňuje účinok liekov s levodopou a nepodáva sa spolu s meklofenoxátom (centrofenoxínom). Nežiaduce účinky Somaziny sú veľmi zriedkavé (menej než 1 z 10 000): halucinácie, bolesť hlavy, vertigo, zvýšenie alebo zníženie krvného tlaku, dýchavica, nevoľnosť, vracanie, občasná hnačka, začervenanie, žihľavka, vyrážky, purpura, triaška a opuchy. Kontraindikáciami sú precitlivenosť a hypertonus parasympatika a v tehotenstve sa podáva len pri jasnej potrebe. Japonský registračný text uvádza ako závažný nežiaduci účinok šok (menej než 0,1 %) s poklesom tlaku, tlakom na hrudi a dýchavicou. V štúdii ICTUS s 2298 pacientmi sa bezpečnostné ukazovatele ani výskyt nežiaducich účinkov medzi skupinami nelíšili a v Cochranovom prehľade bol výskyt závažných kardiovaskulárnych nežiaducich udalostí 8,83 % pri citikolíne a 7,77 % pri placebe.

Pri nefiracetame pochádzajú nálezy zo zvieracej toxikológie. V 52-týždňovej štúdii na psoch sa zmeny na obličkových papilách a znížená tvorba spermií objavili pri 90 mg/kg denne a dávka 10 mg/kg bola bez účinku. Pri 300 mg/kg denne počas 11 týždňov vznikla u psov nekróza obličkových papíl, ktorá sa v štúdiách na potkanoch a opiciach neobjavila a ktorú autori spájajú s metabolitom M-⁠18. U potkanov pri vysokých dávkach počas 4 alebo 9 týždňov výrazne klesla plodnosť a hmotnosť semenníkov. V 24-mesačných štúdiách na myšiach a potkanoch sa onkogénny účinok neobjavil. Prehľad z roku 2025 zaraďuje PRL-⁠8-⁠53 aj nefiracetam medzi látky s nejasným antidopingovým zaradením. Ten istý prehľad priraďuje PRL-⁠8-⁠53 pre chemickú podobnosť s fenetylamínovými derivátmi k triede stimulantov S6 s pravdepodobným splnením kritérií zákazu, hoci PRL-⁠8-⁠53 zoznam zakázaných látok menovite neuvádza.

Látky v tomto prehľade

↑↓ navigate↵ openFull database ↗