PT-141 and tadalafil

Riziká a súvislosti

Najčastejším nežiaducim účinkom bremelanotidu je nevoľnosť: v spojených štúdiách fázy 3 ju malo 40 % liečených žien oproti 1 % pri placebe a 8 % pre ňu liečbu prerušilo; medián nástupu bol do jednej hodiny po dávke, trvala približne dve hodiny a po prvej injekcii ju hlásilo 21 % žien, po ďalších dávkach približne 3 %. Ďalej sa vyskytlo sčervenanie s pocitom tepla (20 % oproti menej než 1 %), reakcie v mieste vpichu (13,2 % oproti 8,4 %), bolesť hlavy (11 %) a zvracanie (4,8 %); pre nežiaduce účinky ukončilo liečbu 18 % žien oproti 2 % pri placebe. Najčastejšie nežiaduce účinky tadalafilu sú bolesť hlavy (11–⁠15 % oproti 5 % pri placebe), tráviace ťažkosti, bolesti chrbta a svalov, začervenanie a upchatý nos; pri podávaní podľa potreby ukončilo liečbu pre nežiaduce účinky 3,1 % mužov oproti 1,4 % pri placebe. Bolesť chrbta a svalov sa objavuje 12–⁠24 hodín po dávke, je väčšinou mierna a do 48 hodín ustúpi. Bolesť hlavy a začervenanie sú teda v zozname častých nežiaducich účinkov oboch liekov.

Oba lieky menia krvný tlak, každý iným mechanizmom. Bremelanotid ho prechodne zvyšuje a spomaľuje pulz: v klinických štúdiách stúpol systolický tlak najviac o 6 mm Hg a diastolický o 3 mm Hg s maximom 2 až 4 hodiny po dávke, pulz klesol až o 5 úderov za minútu a do 12 hodín sa hodnoty vracali na pôvodnú úroveň. Preto je kontraindikovaný pri nekontrolovanej hypertenzii a pri známom kardiovaskulárnom ochorení a registračný text ho neodporúča ľuďom s vysokým kardiovaskulárnym rizikom. Tadalafil je mierne vazodilatačné liečivo a svoj účinok na tlak sčíta s inými liekmi: u ľudí užívajúcich sartany klesol tlak po tadalafile o ďalších 8/4 mm Hg a pri doxazosíne klesol systolický tlak v stoji o 9,8 mm Hg viac než pri placebe. Vypitie 5 a viac jednotiek alkoholu zvyšuje sklon k ortostatickej hypotenzii, závratom a bolesti hlavy. S nitrátmi v akejkoľvek forme a so stimulátormi guanylátcyklázy, ako je riociguát, je kontraindikovaný; v štúdii so 150 mužmi pôsobil nitroglycerín silnejšie ešte 24 hodín po tadalafile a po 48 hodinách sa interakcia už nedala zistiť. Sexuálna aktivita zaťažuje srdce, preto je tadalafil do 90 dní po infarkte, pri nestabilnej angíne alebo angíne počas styku, srdcovom zlyhaní triedy NYHA 2 a vyššej v posledných 6 mesiacoch, nekontrolovaných arytmiách, hypotenzii pod 90/50 mm Hg, nekontrolovanej hypertenzii a do 6 mesiacov po mozgovej príhode v EÚ kontraindikovaný a v USA sa neodporúča. Opatrnosť si vyžaduje zúženie výtoku z ľavej komory, napríklad aortálna stenóza. Nekontrolovaná hypertenzia a ochorenia srdca a ciev sú tak v registračných textoch oboch liekov dôvodom na kontraindikáciu alebo na neodporúčanie.

Ďalším účinkom bremelanotidu je ohraničená hyperpigmentácia, ktorá vychádza z väzby na receptor MC1 na melanocytoch. V štúdiách fázy 3 s podávaním podľa potreby ju hlásilo 1 % žien, vrátane postihnutia tváre, gingívy a prsníkov, kým pri placebe nikto; v inej štúdii ju po ôsmich dňoch denného podávania malo 38 % žien a u tých, ktoré pokračovali ďalších osem dní, pribudli nové pigmentové zmeny u ďalších 14 %. Riziko je vyššie pri tmavšej koži a u časti žien pigmentácia po vysadení ustúpila len čiastočne; registračný text pri jej vzniku odporúča zvážiť ukončenie liečby a uvádza vyššie riziko hyperpigmentácie pri častejšom podávaní, než je ním stanovený mesačný limit. Z interakcií sú podstatné dve. Bremelanotid výrazne znižuje systémovú expozíciu naltrexónu podaného ústami, preto sa registračný text vyhýba súbežnému užívaniu s naltrexónovými prípravkami na liečbu závislosti od alkoholu a opioidov, kde by zlyhanie liečby malo závažné dôsledky. Spomalenie vyprázdňovania žalúdka môže znížiť vstrebávanie liekov ústami, ktoré potrebujú dosiahnuť prahovú koncentráciu, napríklad antibiotík, a liekov s potrebou rýchleho nástupu, ako je indometacín.

Po uvedení inhibítorov PDE5 na trh sa zriedkavo hlásila náhla strata zraku z nearteritickej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (NAION), väčšinou u ľudí s anatomickými alebo cievnymi rizikovými faktormi, ako je malý pomer exkavácie k terču zrakového nervu, vek nad 50 rokov, diabetes, hypertenzia, ischemická choroba srdca, hyperlipidémia a fajčenie. V dvoch observačných štúdiách bolo riziko NAION krátko po užití inhibítora PDE5 približne dvojnásobné (odhady 2,15 a 2,27); v EÚ je tadalafil kontraindikovaný po strate zraku na jednom oku z NAION. Hlási sa aj náhly pokles alebo strata sluchu, niekedy s tinitom a závratmi. Erekcia trvajúca viac ako 4 hodiny vyžaduje okamžité ošetrenie, lebo neliečený priapizmus môže trvalo poškodiť erektilné tkanivo. Inhibítory CYP3A4 hladinu tadalafilu zvyšujú (ketokonazol zvýšil expozíciu o 312 %), kým rifampicín ju znížil o 88 %. V dvoch z troch štúdií s mužmi, ktorí tadalafil užívali denne 6 alebo 9 mesiacov, mierne klesla koncentrácia spermií, bez zmeny ich pohyblivosti, tvaru a hladín testosterónu, LH a FSH. V dvojročných štúdiách na potkanoch a myšiach nevyvolal tadalafil nádory ani zmeny semenníkov; u psov, ktorým ho podávali denne 6 až 12 mesiacov pri expozícii najmenej trojnásobne vyššej než u človeka po jednorazovej dávke, nastala regresia epitelu semenotvorných kanálikov a u niektorých psov klesla tvorba spermií.