A hypothesis

Processing speed

Zostava sa zameriava na rýchlosť spracovania v kôre: TAK-⁠653 pôsobí na AMPA prenos, piracetam na membrány a metylénová modrá na prenos elektrónov v mitochondriách.

Prečo sa o nich uvažuje spolu

Piracetam je na Slovensku registrovaný liek na symptomatickú liečbu organického psychosyndrómu s poruchami pamäti, pozornosti a motivácie; v Cochranovom prehľade štúdií s placebom pri demencii a kognitívnej poruche mali pacienti s piracetamom vyššiu šancu na zlepšenie celkového klinického dojmu zmeny (pomer šancí 3,47). Metylénová modrá je registrovaný liek na akútnu liečbu methemoglobinémie vyvolanej liekmi a chemickými látkami a podáva sa do žily. TAK-⁠653 je skúmaná látka bez registrovaného lieku: štúdia fázy 2 so 183 dospelými s depresívnou poruchou je ukončená a od roku 2025 prebiehajú štúdie fázy 3, v ktorých sa podáva ako prídavná liečba depresie. Pri TAK-⁠653 sa v skríženej štúdii s 24 zdravými dobrovoľníkmi zlepšilo pri vyššej z dvoch skúmaných dávok adaptívne sledovanie cieľa o 1,68 percentuálneho bodu a plynulé sledovanie pohybu očami o 2,32 percentuálneho bodu a pri oboch dávkach stúpla maximálna rýchlosť sakád. Pri piracetame sa u zdravých dobrovoľníkov v dvojito zaslepenej štúdii verbálne učenie po siedmich dňoch nezmenilo a po 14 dňoch sa významne zlepšilo. Pri metylénovej modrej stúpla v štúdii s 26 zdravými dobrovoľníkmi odpoveď kôry pri úlohách na pozornosť a pamäť a správnych odpovedí pri vybavovaní z pamäti bolo o 7 % viac.

Piracetam sa v závislosti od dávky viaže na polárne hlavice membránových fosfolipidov a obnovuje lamelárnu štruktúru membrány, takže membránové bielkoviny si udržia priestorovú štruktúru potrebnú pre svoju funkciu. V primárnych kultúrach granulárnych buniek mozočka zvýšil vstup vápnika vyvolaný AMPA a v synaptických membránach mozgovej kôry potkana zvýšil hustotu väzbových miest pre AMPA. V bunkách PC12 po oxidačnom strese zlepšil membránový potenciál mitochondrií a tvorbu ATP a u myší zlepšil funkciu mitochondrií v mozgových bunkách, najmä u starých zvierat. TAK-⁠653 sa v závislosti od glutamátu viaže na doménu AMPA receptora viažucu ligand a takmer nemá vlastnú agonistickú aktivitu. V bunkách CHO s ľudskou podjednotkou GluA1 zosilnil prítok vápnika vyvolaný glutamátom a v mozgových rezoch zosilnil elektricky vyvolané postsynaptické potenciály sprostredkované AMPA receptormi výraznejšie než samotný agonista AMPA. U potkanov zlepšil rozpoznávaciu pamäť v teste nového objektu a u makakov presnosť v úlohe oneskoreného porovnávania so vzorom. Metylénová modrá tvorí v mitochondriách pri nízkych koncentráciách obnoviteľný redoxný komplex, ktorý odovzdáva elektróny dýchaciemu reťazcu, a tým podporuje aktivitu cytochróm c oxidázy, spotrebu kyslíka a tvorbu energie.

Členovia pôsobia na troch miestach, na membráne, na AMPA receptore a v mitochondriách, a čiastočne sa prekrývajú. Piracetam aj TAK-⁠653 pôsobia na AMPA receptor. Kryštalografia ligand-väzbovej domény receptorov GluA2 a GluA3 ukázala, že sa piracetam viaže s nízkou obsadenosťou na viacero miest pozdĺž rozhrania dimérov; TAK-⁠653, takmer bez vlastnej agonistickej aktivity, zosilňuje receptor vtedy, keď naň pôsobí fyziologicky uvoľnený glutamát. Piracetam aj metylénová modrá pôsobia pri mitochondriách: piracetam zlepšil v bunkách PC12 membránový potenciál mitochondrií a tvorbu ATP, metylénová modrá odovzdáva elektróny dýchaciemu reťazcu. TAK-⁠653 zosilňuje receptor počas prirodzeného glutamátového signálu a metylénová modrá sa prejaví v tkanivách, kde dýchanie mitochondrií dokáže prijať viac elektrónov pre vyššiu energetickú potrebu.

V jednom zo zoznamov, z ktorých zostava vychádza, stojí na mieste piracetamu fenylpiracetam a TAK-⁠653 s metylénovou modrou zostávajú; ide o zámenu, nie o pridanie k piracetamu, a fenylpiracetam je piracetam s fenylovou skupinou na pyrolidónovom kruhu s vlastnou stránkou v archíve. Riziká fenylpiracetamu sú uvedené na jeho stránke. Zoznam, z ktorého zostava vychádza, obsahoval aj tropisetron, ktorý archív nemá. Tropisetron na tejto stránke chýba; opis vychádza zo stránok členov zostavy.

Riziká a súvislosti

Hlavná interakcia metylénovej modrej je serotonínergná. Registračný text FDA aj európsky registračný text uvádzajú, že pri súbežnom podávaní liekov, ktoré zvyšujú serotonínergný prenos, sa pri metylénovej modrej vyvinul serotonínový syndróm a niektoré hlásené prípady skončili úmrtím. Mechanizmom je jej pôsobenie ako potentného reverzibilného inhibítora monoaminooxidázy. K serotonínergným liekom patria selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu, inhibítory spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu, inhibítory monoaminooxidázy, bupropión, buspirón, klomipramín, mirtazapín, venlafaxín a linezolid; riziko zvyšujú aj opioidy (tramadol, fentanyl, petidín) a dextrometorfán. Prejavmi sú zmeny psychického stavu (nepokoj, halucinácie, delírium, kóma), autonómna nestabilita (tachykardia, nestály tlak, závraty, potenie, sčervenanie, hypertermia) a neuromuskulárne príznaky (tremor, rigidita, myoklonus, hyperreflexia).

Kontraindikáciami metylénovej modrej sú ťažká precitlivenosť na ňu alebo iné tiazínové farbivá a deficit glukózo-6-fosfátdehydrogenázy pre riziko hemolytickej anémie; európsky registračný text pridáva deficit NADPH-reduktázy. Registračný text určuje najvyššiu kumulatívnu dávku, pretože nad ňou môže metylénová modrá u citlivých pacientov methemoglobinémiu sama vyvolať. Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky sú bolesť hlavy, hypokaliémia, hnačka, hypomagneziémia, myoklonus, nevoľnosť a javy podobné epileptickému záchvatu; moč a stolica sa zelenomodro zafarbia a koža zmodrá. V dvojročnej štúdii Národného toxikologického programu s podaním žalúdočnou sondou stúpol u samcov potkanov F344/N výskyt adenómu ostrovčekových buniek pankreasu vo všetkých dávkových skupinách a v dvojročnej štúdii s myšami B6C3F1 bol u samcov vzostupný trend výskytu karcinómu tenkého čreva a u samíc malígneho lymfómu. IARC metylénovú modrú nehodnotil a nezaradil ju medzi karcinogény.

Častými nežiaducimi účinkami piracetamu sú nervozita, hyperkinéza a prírastok hmotnosti, menej častými ospalosť, depresia a asténia; po uvedení na trh boli hlásené aj poruchy krvácania, anafylaktoidné reakcie, nepokoj, úzkosť, zmätenosť, halucinácie, ataxia, zhoršenie epilepsie, nespavosť a kožné reakcie vrátane angioedému. Kontraindikáciami sú precitlivenosť na piracetam alebo iné deriváty pyrolidónu, krvácanie do mozgu, Huntingtonova choroba a konečné štádium ochorenia obličiek. Vylučuje sa nezmenený obličkami, preto registračný text pri zníženej funkcii obličiek uvádza úpravu dávky. Pre účinok na agregáciu krvných doštičiek sa odporúča opatrnosť pri riziku krvácania, poruchách zrážania krvi, pred väčšou operáciou vrátane zubnej a pri súbežnom užívaní antikoagulancií alebo antiagregancií vrátane nízkych dávok kyseliny acetylsalicylovej; pri súbežnom podávaní s extraktom štítnej žľazy (T3 + T4) sa objavili zmätenosť, podráždenosť a poruchy spánku. U potkaních samcov sa pri dávke 2,4 g/kg denne počas 112 týždňov objavila progresívna glomerulonefróza.

TAK-⁠653 nemá registrovaný liek. V štúdii fázy 1 s 88 zdravými dobrovoľníkmi sa po jednorazových aj opakovaných dávkach neobjavili závažné nežiaduce účinky, klinicky významné zmeny EEG ani samovražedné myšlienky; liečbu pre nežiaduci účinok prerušil jeden zo šiestich dobrovoľníkov v jednej zo skupín s opakovanými dávkami a najčastejšie sa objavovali bolesť hlavy a závraty, ktoré sa vyskytovali aj pri placebe. V skríženej štúdii s 24 dobrovoľníkmi boli všetky nežiaduce účinky mierne a neobjavili sa ani záchvaty či eufória; najčastejšie sa objavila ospalosť (12,5 % pri oboch dávkach, 8,3 % pri placebe). U potkanov vyvolala až jednorazová perorálna dávka 100 mg/kg kŕče u jedného zvieraťa; bezpečnostné rozpätie medzi dávkou, ktorá u potkanov zlepšovala rozpoznávaciu pamäť, a dávkami bez kŕčov bolo 419-násobné podľa maximálnej plazmatickej koncentrácie a 1017-násobné podľa AUC.

Látky v tomto prehľade

TAK-653Osavampator zosilňuje AMPA receptory len počas prirodzeného glutamátového signálu; vo fáze 3 pri depresii.
PiracetamPôvodný racetam a liek registrovaný v Európe na poruchy pamäti a pozornosti, závraty, kortikálny myoklonus a dyslexiu.
Methylene blueTiazínové farbivo a registrovaný liek: vracia methemoglobín na hemoglobín a v mitochondriách prenáša elektróny.