Four peptide traditions
Peptide plasticity
Štyri peptidy pre obnovu a plasticitu mozgu: cerebrolyzín s klinickými štúdiami pri príhode a demencii; P21 a pinealon najmä zo zvierat a buniek; Adamax z línie semaxu.
Prečo sa o nich uvažuje spolu
Cerebrolyzín je štandardizovaný hydrolyzát bielkovín z prasacieho mozgu s peptidmi do 10 kDa. V Rakúsku je registrovaný od 25. marca 1996 ako podporná liečba cievnych ochorení mozgu, najmä Alzheimerovej a vaskulárnej demencie, následkov mozgovej príhody a úrazu mozgu, a registrovaný je aj v Chorvátsku a v Rusku. V randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii CARS s 208 pacientmi v skorej rehabilitácii po ischemickej mozgovej príhode prekonal na 90. deň placebo v motorickom teste hornej končatiny ARAT s veľkým účinkom (Mann-Whitneyho odhad 0,71; 95 % interval spoľahlivosti 0,63–0,79). V metaanalýze deviatich randomizovaných štúdií s 1879 pacientmi bol neurologický výsledok na škále NIHSS na 30. deň lepší než pri placebe (odhad 0,60). Vo veľkej randomizovanej štúdii CASTA s 1070 pacientmi sa kombinovaný primárny ukazovateľ medzi skupinami nelíšil. Pri Alzheimerovej demencii ukázala metaanalýza šiestich štúdií po štyroch týždňoch lepšiu kogníciu (štandardizovaný rozdiel priemerov −0,40) a v šesťmesačnej štúdii s 242 pacientmi s vaskulárnou demenciou sa skóre ADAS-cog+ zlepšilo o 10,6 bodu oproti 4,4 bodu pri placebe. Pinealon sa u ľudí skúmal v dvoch malých otvorených prácach, v oboch spolu s tripeptidom vesugen. V štúdii s 32 pacientmi vo veku 41–83 rokov s polymorbiditou a organickým psychosyndrómom v remisii oba peptidy zvýšili aktivitu centrálneho nervového systému a spomalili ukazovatele biologického veku. V práci so 150 profesionálnymi vodičmi nákladných vozidiel obnovilo podávanie bioregulačných peptidov adaptačný potenciál, zlepšilo psychoemočné ukazovatele a zvýšilo odolnosť voči pracovnému stresu, najvýraznejšie pri kombinácii pinealonu a vesugenu. P21 sa u ľudí neskúmal a o peptide vedenom ako Adamax nie je publikovaná štúdia u ľudí ani u zvierat; merania v línii Adamax patria semaxu, ktorý je v Rusku registrovaný ako nootropikum.
U potkanov s embolickým uzáverom strednej mozgovej tepny spustil cerebrolyzín neurogenézu: po 28 dňoch pribudli progenitorové bunky v subventrikulárnej zóne a migrujúce neuroblasty v okolí infarktu a blokáda dráhy PI3K/Akt tento nárast zrušila. P21 je tetrapeptid Ac-DGGL(A)G-NH2 odvodený z najaktívnejšej oblasti ľudského ciliárneho neurotrofického faktora CNTF (zvyšky 148–151); adamantylovaný glycín na jeho C-konci mu podľa laboratórnych meraní dáva stabilitu v umelej žalúdočnej a črevnej tekutine a prechod hematoencefalickou bariérou, a preto sa v zvieracích prácach podáva v krmive. U normálnych dospelých myší C57BL/6 zlepšil učenie aj krátkodobú a priestorovú referenčnú pamäť a zvýšil neurogenézu a zrenie nových neurónov v gyrus dentatus hipokampu. U starých potkanov Fisher vo veku 22 až 24 mesiacov zmiernil vekom podmienený pokles učenia a pamäti a zvýšil expresiu BDNF. V myšacom modeli Alzheimerovej choroby 3xTg-AD sa pri 12-mesačnom podávaní v krmive znížila nadmerná fosforylácia a hromadenie tau aj hladina rozpustného Aβ. Pinealon je tripeptid Glu-Asp-Arg z línie krátkych peptidových bioregulátorov, ktorú vyvinula skupina Vladimira Chavinsona v Petrohrade. V kultúrach granulových buniek mozočka, neutrofilov a buniek PC12 tlmí vznik reaktívnych foriem kyslíka a v primárnej kultúre hipokampových neurónov myši, v ktorej amyloid beta poškodzuje synapsie, zvýšil počet hríbovitých dendritických tŕňov o 71 % a vrátil ho na úroveň neporušených kultúr. Mláďatá potkanov Wistar s hyperhomocysteinémiou po zaťažení gravidných samíc metionínom plávali v Morrisovom vodnom labyrinte rýchlejšie, ak samice dostali pinealon. Platformu hľadali 137 sekúnd, kým mláďatá len s metionínom 170 sekúnd.
Členovia vstupujú do plasticity z rôznych strán. Cerebrolyzín je celá štandardizovaná zmes krátkych peptidov a hodnotí sa podľa klinického výsledku; v bunkách feochromocytómu PC12 pôsobí priamym trofickým účinkom, teda sám podporuje diferenciáciu a prežívanie buniek, kým semax v tých istých bunkách chráni nervové tkanivo nepriamo, zvýšením tvorby vlastných neurotrofínov mozgu. P21 pôsobí na signalizáciu neurotrofických faktorov: zvyšuje expresiu BDNF, čo u myší Ts65Dn, modelu Downovho syndrómu, zvýšilo hladinu fosforylovaného faktora CREB a znížilo aktivitu kinázy GSK3β; u myší s vyradeným génom Cdkl5, modelu deficitu CDKL5, však chronické podávanie ústami hladinu BDNF nezvýšilo. Pinealon patrí do línie peptidov, o ktorých autori uvádzajú, že jedným koncom pôsobia ako antioxidanty a druhým vstupujú do buniek, a podľa molekulového modelovania sa viažu na DNA. Názov Adamax spája adamantán s menom semaxu. Semax je heptapeptid Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro, analóg fragmentu ACTH(4–10) bez hormonálnej aktivity ACTH, a jeho koncový tripeptid Pro-Gly-Pro zvyšuje odolnosť voči peptidázam. Adamantán je klietkový uhľovodík, ktorý po pripojení k liečivu zvyšuje jeho lipofilitu. Prehľad ruských neuroprotektívnych peptidov radí cerebrolyzín s kortexínom medzi polypeptidové komplexy a semax, kortagen a pinealon medzi krátke peptidy.
Cesta podania sa líši podľa člena. Cerebrolyzín je registrovaný ako injekčný a infúzny roztok, P21 sa v zvieracích prácach podával ústami v krmive a pinealon sa u potkanov podával injekčne. Nosové kvapky sú registrovanou formou semaxu; Adamax je výskumný peptid z línie semaxu, pomenovaný podľa adamantánovej úpravy.
Riziká a súvislosti
Pri cerebrolyzíne boli v randomizovaných placebom kontrolovaných štúdiách najčastejšími nežiaducimi reakciami závrat (1,5 % oproti 1,5 % pri placebe), bolesť hlavy (1,3 % oproti 1,2 %), potenie (0,9 % oproti 0,8 %), nevoľnosť (0,7 % oproti 1,0 %), nespavosť (0,5 % oproti 0,2 %) a flebitída (0,5 % oproti 0,1 %). Menej často sa objavili generalizované epileptické záchvaty a konvulzie, preto rakúsky registračný text radí opatrnosť pri alergickej diatéze a pri ochoreniach epileptického okruhu a chorvátske SPC uvádza epilepsiu medzi kontraindikáciami spolu s precitlivenosťou na komplex peptidov z prasacieho mozgu alebo na pomocné látky, statusom epilepticus a ťažkou poruchou funkcie obličiek. V klinických skúšaniach s viac než 800 deťmi vo veku od 5 dní do 18 rokov boli kožné a tráviace reakcie mierne a reverzibilné a veľmi zriedkavo sa zvýšila frekvencia epileptických záchvatov, ktorá sa po ukončení podávania upravila.
Vzhľadom na farmakologický profil cerebrolyzínu sa pri súbežnom podávaní s antidepresívami alebo inhibítormi monoaminooxidázy počíta s aditívnym účinkom a dávka antidepresíva sa znižuje; pri vyšších dávkach cerebrolyzínu spolu s vysokými dávkami inhibítorov MAO môže stúpnuť krvný tlak. Cochranov prehľad siedmich randomizovaných štúdií s 1773 pacientmi s akútnou ischemickou príhodou hodnotil cerebrolyzín spolu s podobnými peptidovými prípravkami a vyčíslil celkovú úmrtnosť ako relatívne riziko 0,96 (95 % interval 0,65–1,41). Počet pacientov s nefatálnymi závažnými príhodami bol pri cerebrolyzíne vyšší (relatívne riziko 2,39; 95 % interval 1,10–5,23; tri štúdie, 1335 pacientov) a v podskupine dvoch štúdií s 1189 pacientmi, vymedzenej dávkou prípravku, bol tento rozdiel výraznejší (2,87; 1,24–6,69). Celkový počet pacientov s akoukoľvek nežiaducou príhodou sa nelíšil (1,03; 0,92–1,14). Podľa konvenčných štúdií bezpečnostnej farmakológie, chronickej toxicity, reprodukčnej toxicity, mutagenity a karcinogenity nepredstavuje použitie cerebrolyzínu u ľudí osobitné riziko.
P21 sa u ľudí neskúmal: nemá registráciu ani klinickú štúdiu a údaje o znášanlivosti pochádzajú z myší a potkanov. V zvieracích prácach sa peptid podával v krmive; najdlhšie publikované podávanie trvalo 18 mesiacov u myší a 3 mesiace u potkanov. Autori sledovali spotrebu krmiva a hmotnosť zvierat počas celého podávania a v preventívnom scenári u myší 3xTg-AD bola úmrtnosť liečených zvierat výrazne nižšia než u neliečených.
V štúdii s 32 pacientmi vo veku 41–83 rokov zaznamenali autori pri pinealone a vesugene prooxidačnú aktivitu v chemiluminiscenčnom meraní a pokles podielu hematopoetických buniek CD34+ v krvi. Pokles hodnotia ako významné potlačenie krvotvorby a vysvetľujú ho tým, že tieto bunky neboli zapojené do adaptačných reakcií; stupeň kondenzácie chromatínu peptidy nezmenili. U starých potkanov zvýšilo podanie pinealonu pred uzáverom karotíd aktivitu kaspázy 3 v mozgu, mierne aj u falošne operovaných zvierat. V tej istej práci stúpol čas behaviorálneho spánku a znížila sa prieskumná, motivačná a motorická aktivita. Pred akútnou hypoxickou hypoxiou naopak pinealon aktivitu kaspázy 3 v mozgu starých potkanov znižoval, takže smer účinku závisí od modelu a od veku zvierat. Bezpečnostné údaje línie Adamax patria semaxu. Jeho ruský registračný text uvádza jediný nežiaduci účinok, mierne podráždenie nosovej sliznice pri dlhodobom používaní, a ako kontraindikácie precitlivenosť, akútne psychické poruchy, stavy s úzkosťou, kŕče v anamnéze, tehotenstvo a dojčenie. Kŕčové stavy sa tak objavujú v registračných textoch cerebrolyzínu aj semaxu: pri cerebrolyzíne ako opatrnosť a kontraindikácia, pri semaxe ako kontraindikácia kŕčov v anamnéze.
Látky v tomto prehľade
- CerebrolysinPeptidový prípravok z prasacieho mozgu: neurotrofická podpora obnovy po príhode, úraze mozgu a pri demencii.
- P21 peptidePeptid odvodený z neurotrofického faktora CNTF; u myší a potkanov zvyšuje tvorbu BDNF, neurogenézu a pamäť.
- PinealonTripeptid Glu-Asp-Arg: v bunkách tlmí voľné radikály a v mozgu potkanov chráni neuróny pri hypoxii.
- AdamaxVýskumný peptid z línie semaxu; adamantán v liečivách zvyšuje lipofilitu molekuly.