On-cycle support

Riziká a súvislosti

Telmisartan nesie v USA zarámované varovanie pred poškodením plodu: užívanie v druhom a treťom trimestri znižuje funkciu obličiek plodu a zvyšuje chorobnosť a úmrtnosť plodu a novorodenca; v EÚ je v tomto období kontraindikovaný. U ľudí s aktivovaným renín-angiotenzínovým systémom, napríklad po vysokých dávkach diuretík alebo pri nedostatku soli a tekutín, sa po prvej dávke môže objaviť symptomatická hypotenzia. Telmisartan môže zvýšiť draslík v krvi, najmä pri poruche funkcie obličiek, srdcovom zlyhaní, diabete, vo veku nad 70 rokov a pri súbežnom užívaní doplnkov draslíka, draslík šetriacich diuretík, soľných náhrad s draslíkom, nesteroidových protizápalových liekov alebo trimetoprimu; nesteroidové protizápalové lieky navyše oslabujú jeho účinok na tlak a pri dehydratácii môžu zhoršiť funkciu obličiek. Nebivolol je ako ostatné betablokátory kontraindikovaný pri výraznej bradykardii, atrioventrikulárnej blokáde druhého a tretieho stupňa bez kardiostimulátora, syndróme chorého sínusu, kardiogénnom šoku a dekompenzovanom srdcovom zlyhaní; britský registračný text pridáva aj bronchiálnu astmu alebo bronchospazmus v anamnéze. Náhle vysadenie betablokátora môže u ľudí s ischemickou chorobou srdca zhoršiť angínu pektoris a vyvolať infarkt alebo komorové arytmie; registračný text uvádza postupné znižovanie dávky pri ukončení liečby. Betablokátory môžu zakryť varovné príznaky hypoglykémie, najmä zrýchlený tep. V laboratórnych výsledkoch pri nebivolole pribudli urea, kyselina močová a triglyceridy a mierne klesol HDL cholesterol a počet krvných doštičiek. Betablokátory znižujú prekrvenie placenty, preto sa nebivolol v tehotenstve používa len pri jasnej potrebe a počas dojčenia sa neužíva. V dvojročnej štúdii na myšiach vyvolal nebivolol v dávke 40 mg/kg denne, päťnásobku najvyššej dávky pre človeka, hyperpláziu a adenómy Leydigových buniek semenníkov; súbežný dihydrotestosterón znížil LH a nálezu zabránil, čo zodpovedá nepriamemu účinku cez LH, ktorý registračný text nepovažuje za klinicky významný u človeka. Spermatogenézu ovplyvnil nebivolol u potkanov a myší od 40 mg/kg denne; u potkanov sa počas štvortýždňového zotavenia neupravila, u myší sa upravila čiastočne.

Rosuvastatín môže ako všetky štatíny vyvolať myopatiu, teda bolesť, citlivosť alebo slabosť svalov so zvýšenou kreatínkinázou, a zriedkavo rabdomyolýzu s poškodením obličiek myoglobínom. Riziko zvyšuje vek od 65 rokov, neliečená hypotyreóza, porucha funkcie obličiek, ázijský pôvod, niektoré súbežné lieky vrátane iných hypolipidemík a vyššia dávka. Veľmi zriedkavo sa objavuje imunitne sprostredkovaná nekrotizujúca myopatia, ktorá pretrváva aj po vysadení; pri zistení tehotenstva sa rosuvastatín vysadzuje a dojčenie sa neodporúča. V metaanalýze 19 placebom kontrolovaných štúdií so štatínmi a 123 940 účastníkmi pribudlo v prvom roku liečby 11 hlásení svalovej bolesti alebo slabosti na 1000 osoborokov, takže štatín spôsobil asi jedno z 15 takých hlásení, a po prvom roku sa ich výskyt už nelíšil. Transaminázy nad trojnásobok hornej hranice normy stúpli pri rosuvastatíne v placebom kontrolovaných štúdiách u 1,1 % oproti 0,5 % pri placebe, väčšinou prechodne a bez príznakov, a zriedka sa po uvedení na trh hlásilo zlyhanie pečene; rosuvastatín je kontraindikovaný pri akútnom zlyhaní pečene a dekompenzovanej cirhóze. Štatíny mierne zvyšujú glykémiu a HbA1c: v štúdii JUPITER mal diabetes 2,8 % ľudí s rosuvastatínom oproti 2,3 % pri placebe, prevažne tí, ktorí už mali glykémiu nalačno 5,6–⁠6,9 mmol/l. V desiatich placebom kontrolovaných štúdiách s 2396 pacientmi sa pri ezetimibe o niečo častejšie než pri placebe objavovali infekcie horných dýchacích ciest, hnačka, bolesti kĺbov a únava. V kombinácii so štatínom stúpajú transaminázy nad trojnásobok hornej hranice normy o niečo častejšie než pri samotnom štatíne (1,3 oproti 0,4 %). Ezetimib môže vyvolať myopatiu a rabdomyolýzu, ktoré sa po uvedení na trh objavili najmä u ľudí užívajúcich súčasne štatín alebo fibrát, a v štúdii SHARP pribudli pri kombinácii so simvastatínom dve myopatie na 10 000 pacientov a rok liečby. Pri kombinácii platia kontraindikácie daného štatínu a britský registračný text kombináciu so štatínom kontraindikuje v tehotenstve aj pri dojčení.

Pečeň sa objavuje v registračných textoch všetkých troch úloh. Telmisartan sa vylučuje takmer výlučne žlčou, preto je v EÚ kontraindikovaný pri cholestáze, obštrukcii žlčových ciest a ťažkej poruche funkcie pečene, a zvýšené pečeňové testy po uvedení na trh sa hlásili najmä u japonských pacientov. Ezetimib sa pri stredne ťažkej a ťažkej poruche funkcie pečene neodporúča, lebo jeho expozícia stúpa 3–⁠6-násobne. Nebivolol je v USA kontraindikovaný pri ťažkej poruche funkcie pečene a britský registračný text pridáva akúkoľvek poruchu funkcie pečene. Cholestáza je pritom aj stav, pri ktorom sa UDCA používa po 17α-alkylovaných anabolických steroidoch. UDCA a TUDCA majú spoločné kontraindikácie: akútny zápal žlčníka alebo žlčových ciest, obštrukciu žlčových ciest, opakované žlčníkové koliky, kalcifikované röntgenovo kontrastné kamene a zníženú pohyblivosť žlčníka; kontraindikáciami TUDCA sú podľa talianskeho registračného textu aj tehotenstvo a aktívny vred žalúdka alebo dvanástnika. Nežiaducim účinkom oboch je kašovitá stolica alebo hnačka, pri UDCA najčastejším. Pri UDCA sa pri pokročilej PBC vo veľmi zriedkavých prípadoch zhoršila cirhóza pečene, ktorá po prerušení liečby čiastočne ustúpila. V dlhodobej randomizovanej štúdii so 150 pacientmi s primárnou sklerotizujúcou cholangitídou, v ktorej dostávali približne dvojnásobok bežnej dávky UDCA, sa pečeňové testy zlepšili, no riziko cirhózy, varixov, cholangiokarcinómu, transplantácie alebo úmrtia bolo 2,3-krát vyššie než pri placebe a závažné nežiaduce udalosti malo 63 % liečených oproti 37 %. U potkanov kmeňa Sprague-Dawley pribúdali pri UDCA v dvojročnej štúdii pri 50, 250 a 1000 mg/kg denne s dávkou feochromocytómy drene nadobličiek; u myší CD-⁠1 do 1000 mg/kg denne a u potkanov Fischer 344 do 300 mg/kg denne počas dvoch rokov nádory nepribudli a európsky registračný text hodnotí dlhodobé štúdie na myšiach a potkanoch ako bez karcinogénneho potenciálu.

Pri podaní ústami sú pri NAC najčastejšie tráviace ťažkosti: registračný text uvádza ako menej časté nevoľnosť, vracanie, hnačku, bolesť brucha a zápal ústnej sliznice, ďalej bolesť hlavy, hučanie v ušiach, zrýchlený tep, pokles tlaku, vyrážku, žihľavku, svrbenie, angioedém a horúčku, zriedka bronchospazmus a dýchavicu, preto sa pacienti s astmou počas liečby sledujú. Kontraindikáciami perorálnych mukolytík sú precitlivenosť, aktívny vred žalúdka a vek do 2 rokov; súbežne podaný nitroglycerín spôsobuje výraznú hypotenziu a rozšírenie spánkovej tepny s bolesťou hlavy. Pri vnútrožilovom podaní sa krátko po začatí infúzie môžu objaviť reakcie z precitlivenosti, od vyrážky, žihľavky a poklesu tlaku po bronchospazmus a anafylaxiu, ktorá môže byť život ohrozujúca; nežiaduce reakcie, najčastejšie vyrážka, žihľavka a svrbenie, sa v literatúre hlásia u 0,2–⁠21 % pacientov, najmä počas úvodnej dávky. V štúdii PANTHEON mali nežiaduce udalosti počas roka liečby 29 % pacientov oproti 26 % pri placebe. Glutatión podaný injekčne má v japonskom registračnom texte ako závažný nežiaduci účinok anafylaxiu s výskytom pod 0,1 %; talianske registračné texty uvádzajú po intramuskulárnom podaní veľmi zriedkavo kožnú vyrážku a bolestivosť v mieste vpichu a ako pri každom injekčnom roztoku horúčkové reakcie, infekciu v mieste vpichu, trombózu alebo zápal žily a únik roztoku mimo žily. V randomizovanej štúdii s 32 dospelými, v ktorej sa na zosvetlenie pokožky podával glutatión vnútrožilovo spolu s vitamínom C, sa u ôsmich pacientov objavili odchýlky pečeňových testov a jeden mal anafylaktickú reakciu. Inhalovaný glutatión zúžil u ôsmich pacientov s miernou astmou priedušky: forsírovaný výdychový objem za jednu sekundu (FEV1) klesol o 19 % a odpor dýchacích ciest stúpol o 61 %, a salbutamol podaný vopred reakcii zabránil.