rCryseK_Chems

Stacks

Upstream precursors

Neurosteroid balance

Dva steroidné prekurzory s účinkom na receptory GABA-⁠A a NMDA, ktorých premena závisí od tkaniva, a oxytocín na samostatnej dráhe stresu a sociálneho vnímania.

Prečo sa o nich uvažuje spolu

Pregnenolón a DHEA stoja v steroidnej dráhe na dvoch miestach. Pregnenolón je prvý steroid, ktorý v tele vzniká z cholesterolu: premenu v mitochondriách katalyzuje enzým P450scc (CYP11A1) a tento krok určuje rýchlosť celej steroidogenézy. Z pregnenolónu vznikajú podľa tkaniva progesterón, androgény, estrogény aj kortikosteroidy. DHEA je steroidný hormón kôry nadobličiek a spolu so sulfátom DHEA-⁠S najhojnejší steroidný hormón v ľudskej krvi; v tkanivách sa mení na androgény a estrogény. Vo forme vaginálneho čapíka prasterónu (Intrarosa) je DHEA registrovaný liek na atrofiu vulvy a vagíny po menopauze. Hladina DHEA-⁠S vrcholí u mužov vo veku 20–⁠24 rokov a u žien vo veku 15–⁠19 rokov a potom plynule klesá: v prierezovej štúdii s 1462 ľuďmi bol geometrický priemer u mužov vo vrchole 3470 ng/ml a nad 70 rokov 670 ng/ml, u žien 2470 a 450 ng/ml. Oxytocín patrí do inej skupiny: je to nonapeptid hypotalamu, ktorý sa ukladá v zadnom laloku hypofýzy.

Čo z prekurzora vznikne, určuje cieľové tkanivo. DHEA v periférnych tkanivách premieňajú hydroxysteroiddehydrogenázy, 5α-reduktázy a aromatáza a každý typ bunky si podľa vlastnej výbavy enzýmov vytvorí malé množstvo hormónov, ktoré v nej aj pôsobia; po menopauze takto vznikajú všetky estrogény a androgény v tele ženy. Výsledná zmena hormónov v krvi závisí od pohlavia a dávky: v metaanalýze 42 publikácií zvýšil DHEA testosterón v priemere o 28 ng/dl, pričom zvýšenie bolo väčšie u žien (31 ng/dl) než u mužov (21 ng/dl) a väčšie pri vyšších dávkach; u desiatich mladých mužov zvýšila jedna dávka androstendión o 150 % do hodiny, kým testosterón a estrogény sa nezmenili. Podaný pregnenolón zvyšuje v krvi hladiny svojich metabolitov: v randomizovanej štúdii s 94 veteránmi s chronickou bolesťou chrbta bol alopregnanolón pri najvyššej skúmanej dávke 17,6-násobne vyšší než pri placebe a pregnenolón takmer päťnásobne vyšší.

V nervovom tkanive sa oba prekurzory stretávajú na receptoroch GABA-⁠A a NMDA. Pregnenolón pôsobí sám aj cez metabolity: alopregnanolón pozitívne moduluje receptor GABA-⁠A a pregnenolónsulfát receptor NMDA. DHEA a DHEA-⁠S modulujú receptory GABA-⁠A, NMDA a sigma-1 a podieľajú sa tak na neuroprotekcii, synaptickej plasticite a regulácii nálady. V randomizovanej štúdii s 80 dospelými s bipolárnou depresiou znížil pregnenolón ako prídavok k liečbe depresívne príznaky na Hamiltonovej škále a remisiu dosiahlo 61 % pacientov oproti 37 % pri placebe; úzkosť klesala tým viac, čím viac stúpli alopregnanolón a pregnanolón. V randomizovanej štúdii so 43 dospelými s poruchou užívania alkoholu znížil baženie vyvolané stresom aj alkoholovými podnetmi a upravil reakciu osi hypotalamus–hypofýza–nadobličky. U 24 žien s adrenálnou insuficienciou, ktorým nadobličky netvoria DHEA, zlepšil DHEA v dvojito zaslepenej skríženej štúdii celkovú pohodu, skóre depresie a úzkosti a sexuálny záujem, a metaanalýza 12 randomizovaných štúdií so 742 ľuďmi s depresiou alebo depresívnymi príznakmi pri iných ochoreniach ukázala zmiernenie depresívnych príznakov oproti placebu (štandardizovaný rozdiel −0,28).

Oxytocín sa k prekurzorom pridáva na samostatnej dráhe. Viaže sa na jediný receptor spriahnutý s G-proteínmi Gαq aj Gαi; oxytocínové dráhy vychádzajú z paraventrikulárneho jadra hypotalamu do amygdaly, do jadra stria terminalis a do mediálnej prefrontálnej kôry, teda do okruhov, ktoré spracúvajú úzkosť a stres. Registrované použitie oxytocínu je pôrodnícke; vo výskume mozgu sa podáva zdravým dobrovoľníkom aj pacientom do nosa. Metaanalýza siedmich štúdií s 381 účastníkmi zistila, že jedna dávka do nosa zlepšuje u zdravých ľudí rozpoznávanie emócií z tvárí (Hedgesovo g 0,29), najvýraznejšie pri radosti a strachu, a rozsiahlejšia metaanalýza 33 štúdií potvrdila lepšie rozpoznávanie základných emócií, najmä strachu, a častejšie prejavovanie pozitívnych emócií. V štúdii s 29 heterosexuálnymi pármi jednorazová dávka nezmenila sexuálnu túžbu, vzrušenie, erekciu ani lubrikáciu, zvýšila však intenzitu orgazmu a spokojnosť po pohlavnom styku; veľkosť účinkov bola malá až stredná. V 24-týždňovej štúdii fázy 2 s 290 deťmi a dospievajúcimi s poruchou autistického spektra sa zmena skóre sociálneho stiahnutia nelíšila od placeba (−3,7 oproti −3,5). U myší zlepšil pregnenolón aj pregnenolónsulfát vybavovanie naučenej úlohy a u starých potkanov súvisela nižšia hladina pregnenolónsulfátu v hipokampe s horšou priestorovou pamäťou, ktorú jeho podanie prechodne upravilo.

Riziká a súvislosti

Keďže sa DHEA mení na androgény, sú jeho najčastejšími nežiaducimi účinkami u žien androgénne prejavy: v Cochranovom prehľade štúdií so ženami v období okolo menopauzy a po nej sa pri DHEA častejšie objavovalo akné (OR 3,77; päť štúdií, 376 žien). V metaanalýze 23 randomizovaných štúdií znížil DHEA HDL cholesterol v priemere o 3,1 mg/dl a u žien o 5,1 mg/dl, kým u mužov sa HDL nezmenil; celkový cholesterol, LDL a triglyceridy sa nezmenili. Pri vaginálnom prasteróne, ktorého metabolitmi sú estrogény, SPC EÚ uvádza ako kontraindikácie nevyšetrené krvácanie z rodidiel, známy, predchádzajúci alebo suspektný karcinóm prsníka, známe alebo suspektné estrogén-dependentné zhubné nádory, neliečenú hyperpláziu endometria, akútne ochorenie pečene, súčasný alebo predchádzajúci venózny tromboembolizmus, známu trombofíliu a aktívne alebo nedávne arteriálne tromboembolické ochorenie.

Pri podávaní v potrave v koncentrácii 0,45 % počas najviac 84 týždňov vyvolal DHEA u potkanov kmeňa F344 hepatocelulárne karcinómy u 14 zo 16 zvierat. DHEA spôsobuje v pečeni potkanov a myší proliferáciu peroxizómov a nádory mali rovnaké znaky ako nádory po iných látkach s týmto účinkom, preto ich autori pripisujú práve tejto vlastnosti. DHEA je na zozname zakázaných látok WADA v skupine anabolických androgénnych steroidov S1.1 so zákazom v súťaži aj mimo nej; pregnenolón ani oxytocín na tomto zozname nie sú.

Pregnenolón bol v klinických štúdiách dobre znášaný. V štúdii s bolesťou chrbta sa nevyskytli závažné nežiaduce príhody a hlásené príhody boli v oboch skupinách rozdelené rovnomerne; psychiatrické štúdie trvajúce 8–⁠12 týždňov uvádzajú dobrú znášanlivosť a v štúdii s dospievajúcimi s autizmom sa frekvencia ani závažnosť nežiaducich účinkov medzi skupinami nelíšila. U zdravých dobrovoľníkov pregnenolón po štyroch týždňoch užívania oslabil sedatívny účinok jednej dávky diazepamu; autori to vysvetľujú pôsobením na komplex benzodiazepínového a GABA-⁠A receptora. V USA sa predáva ako výživový doplnok a FDA ho vo varovných listoch označila za nové liečivo, ktoré potrebuje registráciu.

Hlavné pôrodnícke riziká oxytocínu vyplývajú z nadmernej stimulácie maternice. Registračný text uvádza, že pri indukcii alebo posilnení pôrodu sa oxytocín podáva iba do žily a pod lekárskym dohľadom v nemocnici, s nepretržitým sledovaním kontrakcií a srdcovej frekvencie plodu; predávkovanie sa prejaví silnými alebo predĺženými kontrakciami a môže viesť k ruptúre maternice, poraneniam krčka a pošvy, popôrodnému krvácaniu a k hypoxii plodu. Oxytocín má aj vlastný antidiuretický účinok, pretože od vazopresínu ho delia iba dve z deviatich aminokyselín, a pri dlhej infúzii vysokých dávok a súčasnom príjme tekutín ústami môže vzniknúť vodná intoxikácia s kŕčmi a bezvedomím. Medzi hlásenými nežiaducimi účinkami u matky sú anafylaktická reakcia, arytmie a predčasné komorové sťahy, hypertenzné epizódy, subarachnoidálne krvácanie a afibrinogenémia; u plodu a novorodenca bradykardia, arytmie, krvácanie do sietnice a kŕče. Pri podávaní do nosa v skúmaných dávkach je znášanlivosť dobrá: v randomizovanej štúdii s 290 deťmi a dospievajúcimi bol výskyt aj závažnosť nežiaducich účinkov počas 24 týždňov rovnaký ako pri placebe. Štúdie karcinogenity a mutagenity oxytocínu neboli vykonané a nie sú ani údaje o jeho vplyve na plodnosť.

Látky v tomto prehľade

↑↓ navigate↵ openFull database ↗