Membrane and signal
Mitochondria
Mitochondria z dvoch strán: SS-31 sa viaže na kardiolipín vnútornej membrány, MOTS-c je signál z mitochondriálnej DNA, ktorý aktivuje AMPK v kostrovom svale myší.
Prečo sa o nich uvažuje spolu
Pár tvoria dva peptidy, ktoré s mitochondriou pracujú z opačných strán. SS-31, dnes pod medzinárodným názvom elamipretid, je aromatický katiónový tetrapeptid D-Arg-2,6-dimetyl-Tyr-Lys-Phe-NH2, ktorý prechádza bunkovými membránami a sústreďuje sa vo vnútornej mitochondriálnej membráne. V modelových membránach a v izolovaných mitochondriách sa s vysokou afinitou viaže na kardiolipín, anionický fosfolipid potrebný na tvorbu krist, a blokuje peroxidázovú aktivitu cytochrómu c, ktorou sa kardiolipín pri ischémii peroxiduje. MOTS-c je naopak 16-aminokyselinový peptid, ktorý nie je kódovaný v jadre, ale v mitochondriálnej DNA, v krátkom otvorenom čítacom rámci (51 párov báz) vnútri génu pre 12S ribozomálnu RNA; exprimuje sa v kostrovom svale, srdci a mozgu a u ľudí aj hlodavcov koluje v krvi. Patrí do rovnakej skupiny ako humanín: mitochondria s jeho pomocou posiela signál zvyšku bunky, nie naopak. Elamipretid teda pôsobí fyzikálne na lipid vnútornej membrány, kým MOTS-c je signál, ktorý mitochondria posiela von.
Elamipretid je od roku 2025 v Spojených štátoch registrovaný ako Forzinity pri Barthovom syndróme, teda pri chorobe, ktorej príčinou je porucha metabolizmu kardiolipínu; zrýchlená registrácia sa opiera o zvýšenie sily extenzorov kolena. V randomizovanej, dvojito zaslepenej skríženej štúdii TAZPOWER s 12 pacientmi sa primárne ukazovatele v zaslepenej časti nezmenili, no v otvorenom predĺžení sa po 36 týždňoch liečby vzdialenosť prejdená za šesť minút zväčšila o 95,9 m (p = 0,024) a v 168-týždňovom predĺžení, ktoré dosiahlo 8 pacientov, sa zväčšila kumulatívne o 96,1 m (p = 0,003). Osem liečených pacientov porovnala retrospektívna štúdia s 19 neliečenými: rozdiel v šesťminútovej chôdzi bol 79,7 m v 64. týždni (p = 0,0004). Štúdia fázy 3 s 218 pacientmi s primárnou mitochondriálnou myopatiou nedosiahla primárne ukazovatele a zlepšila sa v nej prešpecifikovaná podskupina s patogénnymi variantmi jadrovej DNA. U 39 zdravých starších dobrovoľníkov vo veku 60 až 85 rokov, vybraných podľa slabej funkcie mitochondrií, zvýšila jedna infúzia maximálnu tvorbu ATP vo svale hneď po nej (p = 0,045); siedmy deň už rozdiel nebol. Pri MOTS-c je u ľudí doložené, že cvičenie zvyšuje vlastný MOTS-c: v práci z roku 2021 stúpla po záťaži jeho expresia v kostrovom svale aj koncentrácia v cirkulácii. Podanie MOTS-c človeku neopisuje žiadna publikovaná štúdia a FDA v roku 2026 nenašla preň ani farmakokinetické, ani klinické údaje u ľudí.
Zvieracie práce s oboma látkami sa týkajú starnúceho svalu. U 27-mesačných myší sa po jedinom podaní SS-31 do hodiny vrátila pokojová aj maximálna tvorba ATP, spriahnutie oxidatívnej fosforylácie a energetický stav buniek na úroveň mladých zvierat, kým u mladých myší sa nič nezmenilo; sval starých myší bol odolnejší voči únave a v ďalšej práci predĺžilo podávanie SS-31 starým myšiam výdrž na bežeckom páse. MOTS-c inhibuje v bunkách folátový cyklus a naň naviazanú syntézu purínov de novo, čím sa hromadí AICAR, prirodzený aktivátor AMPK; aktivovaná AMPK zvyšuje vstup glukózy do svalu a oxidáciu palív. U myší CD-1 na vysokotukovej diéte (60 % energie z tuku) sa diétou vyvolaná obezita pri podávaní MOTS-c nerozvinula, v euglykemických klampových pokusoch u myší C57BL/6 na vysokotukovej diéte stúpla celotelová citlivosť na inzulín a vo svaloch myší sa zvýšila expresia prenášača GLUT4. Myši vo veku 12 týždňov, 12 mesiacov a 22 mesiacov bežali pri podávaní MOTS-c dlhšie a podávanie začaté v neskorom veku (približne 24 mesiacov) zvýšilo ich fyzickú kapacitu a zdravú časť života. V myších pokusoch, ktoré merali hmotnosť, príjem potravy, glykémiu, telesnú teplotu a výkonnosť, autori pri skúmaných dávkach nežiaduce účinky neopisujú.
Obe látky pôsobia na rôznych úrovniach. Elamipretid nezasahuje do zloženia dýchacieho reťazca ani nedopĺňa kofaktor: pôsobí na lipidové prostredie vnútornej membrány, od ktorého závisí tvar krist a účinnosť prenosu elektrónov. MOTS-c pôsobí v bunkách na metabolizmus jednouhlíkových zvyškov a ako retrogradný signál mení u myší expresiu jadrových génov vrátane génov metabolizmu a proteostázy. Ide o dve odlišné úrovne: lipid vnútornej membrány a signálnu dráhu cez AMPK v kostrovom svale myší. MOTS-c je výskumná látka: registrovaný liek s ním neexistuje a monografiu nemá ani v Európskom, ani v Japonskom liekopise. WADA ho menuje v oddiele S4.4.1 spolu s AICAR a BAM-15 medzi aktivátormi AMPK, zakázanými stále.
Riziká a súvislosti
Pri elamipretide sú najčastejšie nežiaduce reakcie lokálne. V zaslepenej časti štúdie pri Barthovom syndróme malo sčervenanie v mieste vpichu všetkých 12 pacientov na elamipretide oproti 3 z 12 na placebe, induráciu a svrbenie 8 z 12 (oproti 2), bolesť 9 z 12 (oproti 5) a podliatinu alebo urtikáriu v mieste vpichu 3 z 12 (pri placebe nikto). V skríženej štúdii pri mitochondriálnej myopatii boli reakcie v mieste vpichu najčastejšou nežiaducou príhodou u 80 % pacientov, väčšinou mierne, a závažné nežiaduce príhody ani úmrtia sa nevyskytli.
Registračný text Forzinity uvádza reakcie z precitlivenosti vrátane závažných alergických reakcií, ktoré si vyžiadali akútny zásah: kožné prejavy (vyrážka, papulózne lézie, ekzémová dermatitída) a kašeľ, a to v rozmedzí od minút do mesiacov po začatí liečby. Registračný text pri závažnej reakcii ďalšiu liečbu vylučuje a závažná precitlivenosť na elamipretid alebo pomocné látky je kontraindikáciou. V štúdiách s dlhším podávaním často stúpal absolútny počet eozinofilov; vrchol prichádzal okolo 90. dňa od prvej dávky (priemerný vzostup 0,5 až 0,6 × 10³/µl) a hodnoty sa vrátili na východiskovú úroveň po 6 až 12 mesiacoch nepretržitého podávania alebo po vysadení, bez klinických prejavov. Roztok obsahuje benzylalkohol ako konzervačnú látku a nie je registrovaný pre novorodencov: pri podaní liekov s benzylalkoholom do žily novorodencom s nízkou hmotnosťou (pod 2500 g) a nedonoseným (pod 34 týždňov gestácie) sú hlásené závažné reakcie vrátane úmrtí, s metabolickou acidózou, neurotoxicitou a syndrómom lapania po dychu. Forzinity nie je určený na intravenózne podanie. Pri ťažkej poruche funkcie obličiek expozícia stúpa (plocha pod krivkou o 125 % pri klírense kreatinínu pod 30 ml/min).
FDA v hodnotiacom dokumente z roku 2026 uvádza, že nominácia MOTS-c neobsahovala a agentúra nenašla žiadne údaje o expozícii u ľudí, žiadne klinické štúdie s farmakokinetikou ani klinické štúdie bezpečnosti pri akejkoľvek ceste podania, a že vyhľadávanie v databáze hlásení FAERS do marca 2025 nevrátilo žiadne hlásenie.
FDA posúdila MOTS-c (voľnú bázu aj acetátovú soľ) ako nedostatočne charakterizovanú látku: názvoslovie nesleduje normy INN, IUPAC ani USAN a v dostupnej literatúre ani v priloženom certifikáte analýzy nenašla údaje o nečistotách, agregátoch a endotoxínoch či mikrobiálnej záťaži.