Intratesticular testosterone

hCG during androgen use

hCG dodáva signál LH, ktorý pri podávaní androgénov udržiava vnútrosemenníkový testosterón a tvorbu spermií.

Prečo sa o nich uvažuje spolu

Exogénny testosterón tlmí tvorbu LH a FSH a znižuje vnútrosemenníkový testosterón o viac než 90 %. Pre tvorbu spermií je pritom rozhodujúca práve koncentrácia testosterónu priamo v semenníku, ktorá je 50- až 100-násobne vyššia než v krvi. hCG je hormón s účinkom LH: viaže sa na spoločný receptor pre LH a choriový gonadotropín na Leydigových bunkách semenníka, zvyšuje tvorbu cyklického AMP a zapína steroidogenézu, teda premenu cholesterolu na testosterón v semenníku. Pôsobí priamo na bunku semenníka, a preto nepotrebuje funkčnú hypofýzu, a vďaka koncovému úseku beta podjednotky s O-glykánmi bohatými na kyselinu sialovú má oveľa dlhší polčas než vlastný LH, približne 33 hodín.

Menotropín je jedno liečivo s dvoma aktivitami, FSH a LH v pomere 1 : 1, získané z moču žien po menopauze. FSH pôsobí na Sertoliho bunky a je potrebný pre spermatogenézu; luteinizačnú aktivitu nesie predovšetkým ľudský choriogonadotropín, teda ten istý hormón, ktorý je liečivom hCG. Preto európsky SPC pri hypogonadotropnom hypogonadizme u mužov kombinuje menotropín s choriogonadotropínom: jeden zabezpečí FSH signál, druhý androgénne prostredie v semenníku. Enklomifén je trans izomér klomifénu, selektívny modulátor estrogénového receptora: blokuje estrogénové receptory v hypotalame a hypofýze, ruší tak negatívnu spätnú väzbu estradiolu a hypofýza uvoľní viac vlastného LH a FSH, pričom LH stimuluje Leydigove bunky k tvorbe testosterónu a FSH podporuje spermatogenézu. Členovia teda stoja na rôznych miestach osi: hCG a menotropín dodávajú signál zvonku a hypofýzu obchádzajú, kým enklomifén zvyšuje, koľko vlastného LH a FSH hypofýza uvoľňuje. hCG a menotropín sa prekrývajú v LH aktivite, ktorú v oboch nesie choriogonadotropín, a menotropín k nej pridáva FSH. Ide o rôzne mechanizmy, nie o povinnú trojicu spolu s hCG.

Pri súbežnom podávaní androgénov je účinok hCG doložený viacerými druhmi údajov. V randomizovanej štúdii s 29 zdravými mužmi, ktorým podávali testosterónenantát, klesol vnútrosemenníkový testosterón o 94 %; pri súčasnom podávaní hCG zostal po troch týždňoch v rozmedzí od 25 % pod východiskovou hodnotou po 26 % nad ňou. Americká urologická asociácia uvádza hCG pri liečbe testosterónom ako podmienené odporúčanie pre mužov, ktorí si chcú zachovať plodnosť, a opiera sa o štúdiu vnútrosemenníkového testosterónu a o retrospektívnu analýzu 26 mužov s hypogonadizmom. Pri súbežnom podávaní testosterónu a hCG sa parametre ich spermiogramu počas sledovania nezhoršili, žiadny neprešiel do azoospermie a deväť počalo dieťa s partnerkou. U mužov, ktorí si androgény podávajú bez predpisu, dostalo v holandskej harm-reduction klinike 19 mužov hCG bez toho, aby androgény vysadili: celkový počet spermií stúpol z 18,0 na 146,9 milióna, počet pohyblivých spermií z 1,1 na 66,9 milióna a podiel mužov s normálnym počtom pohyblivých spermií z 5 % na 58 %. Podľa hlásenej praxe užívateľov používajú hCG muži, ktorí si podávajú anabolické androgénne steroidy, na udržanie objemu semenníkov a tvorby spermií. V anonymnom prieskume s 2385 užívateľmi steroidov ho uviedlo 28,6 % počas podávania steroidov a 25,6 % v období medzi nimi. Enklomifén pôsobí na tú istú os z opačnej strany než testosterón. V dvoch paralelných randomizovaných dvojito zaslepených štúdiách fázy 3 s mužmi s nadhmotnosťou a sekundárnym hypogonadizmom sa enklomifén podával namiesto testosterónu, nie popri ňom: zvýšil celkový testosterón do normálneho rozmedzia, zvýšil LH a FSH a koncentrácia spermií zostala v normálnom rozmedzí.

hCG je registrovaný liek na lekársky predpis v USA aj v Európe vrátane Slovenska (Pregnyl, Novarel, Ovidrel). Menotropín je registrovaný liek (Menopur): americký registračný text povoľuje jedinú indikáciu, vývoj viacerých folikulov u ovulujúcich žien v cykle asistovanej reprodukcie, kým európsky SPC zahŕňa aj hypogonadotropný hypogonadizmus u mužov. Enklomifén sa vyvíjal pod názvom Androxal a prešiel programom fázy 2 a 3 s 1403 osobami. Výbor CHMP vydal 25. januára 2018 záporné stanovisko k žiadosti o registráciu prípravku EnCyzix, registrácia bola 6. apríla 2018 zamietnutá a výrobca ukončil vývoj v roku 2021. V USA ani v EÚ nie je registrovaný. Svetová antidopingová agentúra zaraďuje choriový gonadotropín medzi peptidy stimulujúce testosterón u mužov (S2.2.1) so zákazom v súťaži aj mimo nej. Menotropín Prohibited List menovite neuvádza, no menuje oba hormóny, ktorých aktivitu prípravok nesie, a otvorene formulovaná trieda S2.2.1 platí u mužov vždy. Enklomifén patrí ako selektívny modulátor estrogénového receptora medzi antiestrogénne látky S4.2, takisto so zákazom v súťaži aj mimo nej.

Riziká a súvislosti

Registračný text hCG uvádza ako najčastejšie nežiaduce účinky reakcie v mieste vpichu (podliatina, bolesť, sčervenanie, opuch, svrbenie), bolesť hlavy, podráždenosť, nepokoj, depresívne ladenie, opuchy a únava. Zriedkavo sa vyskytla generalizovaná vyrážka, horúčka alebo precitlivenosť vrátane anafylaxie a podanie hCG môže vyvolať tvorbu protilátok, ktoré v zriedkavých prípadoch oslabia účinok liečby. Kontraindikáciami sú precitlivenosť na gonadotropíny a nádory závislé od pohlavných hormónov, u mužov karcinóm prostaty alebo prsníka. Pretože liečba zvyšuje tvorbu androgénov, registračný text žiada opatrnosť pri srdcovom zlyhávaní, poruche funkcie obličiek, vysokom tlaku, epilepsii a migréne.

Pri súbežnom podávaní androgénov sa riziká týkajú estradiolu, kvality spermií a útlmu vlastnej osi. U mužov sa po vyšších dávkach ojedinele objavuje zadržiavanie vody a sodíka ako dôsledok zvýšenej tvorby androgénov a hCG môže sporadicky vyvolať gynekomastiu. S dávkou a dĺžkou podávania rastie tvorba estradiolu zo zvýšeného testosterónu, a tým riziko gynekomastie, a prehľad liečby hypogonadizmu po androgénoch dodáva, že hCG môže u týchto mužov gynekomastiu vyvolať alebo zhoršiť. Pri podávaní spolu s vysokými dávkami anabolických steroidov sa kvalita spermií dočasne zhoršuje: v štúdii s 18 silovými športovcami, ktorí užívali vysoké dávky steroidov a k nim hCG, súvisela vyššia dávka hCG s väčším podielom morfologicky abnormálnych spermií (r = 0,60) a priemerný počet spermií sa šesť mesiacov po skončení podávania steroidov zvýšil z 30 na 77 miliónov v mililitri. Samotné hCG zároveň tlmí vlastnú sekréciu LH a FSH, takže os zostáva po jeho vysadení istý čas utlmená.

Pri enklomiféne boli podľa hodnotenia EMA najčastejšími nežiaducimi účinkami bolesť hlavy, návaly horúčavy, nevoľnosť a svalové kŕče; britské stanovisko uvádza frekvencie bolesť hlavy 1,6 %, návaly 1,1 %, nevoľnosť 1,0 %, svalové kŕče 0,9 % a závrat 0,7 % a liečbu najčastejšie prerušilo rozmazané videnie, svalový kŕč, bolesť hlavy a agresivita. V klinickom programe sa vyskytli štyri tromboembolické príhody u mužov užívajúcich enklomifén: hlboká žilová trombóza s pľúcnou embóliou, dve hlboké žilové trombózy a ischemická mozgová príhoda s následkom úmrtia. Všetci mali ďalšie rizikové faktory, napríklad obezitu, cukrovku, ochorenia srdca alebo neliečenú fibriláciu predsiení, a u jedného muža predchádzala trombóze polycytémia s hematokritom 55,4 %. Pri testosterónovom géli ani placebe sa tromboembolické príhody nevyskytli, a preto CHMP riziko venóznej tromboembólie uviedol medzi dôvodmi záporného stanoviska. Hematokrit stúpol v štúdiách fázy 2 a 3 u 3 % mužov s enklomifénom, u 6,1 % s testosterónovým gélom a u 0,3 % s placebom; prechodné poruchy videnia hlásilo 1,6 % mužov oproti 2,4 % pri placebe a rozmazané videnie 1,0 % oproti 0,8 %. Britské stanovisko uvádza ako kontraindikácie ochorenie pečene v anamnéze, neliečenú poruchu nadobličiek alebo štítnej žľazy, niektoré ochorenia hypofýzy a alergiu na klomifén alebo enklomifén.

Hlavným rizikom menotropínu v registračnom texte je ovariálny hyperstimulačný syndróm, pri ktorom výrazne stúpa cievna priepustnosť a tekutina sa hromadí v bruchu, hrudníku a prípadne v osrdcovníku; v registračnej štúdii IVF sa vyskytol u 7,2 % z 373 žien. Registračný text uvádza aj viacčetnú graviditu (v tejto štúdii u 35,3 % z 85 gravidít), torziu ovária, ektopickú graviditu a ovariálne neoplázie, takže tieto varovania sa týkajú liečby žien. Kontraindikáciou je hypersenzitivita na menotropínové prípravky alebo pomocné látky, nekontrolované negonádové endokrinopatie štítnej žľazy, nadobličiek a hypofýzy, od pohlavných hormónov závislé tumory reprodukčného traktu a pomocných orgánov a tumory hypofýzy alebo hypotalamu. Pacienti s primárnym testikulárnym zlyhaním na liečbu zvyčajne nereagujú, pretože porucha je na úrovni cieľového orgánu, nie signálu. Registračný text uvádza, že menotropín majú podávať len lekári so skúsenosťou v liečbe neplodnosti, že liečba gonadotropínmi vyžaduje dostupné monitorovacie zariadenia a že sa používa najnižšia účinná dávka.

Látky v tomto prehľade

hCGHormón s účinkom LH: v semenníkoch spúšťa vlastnú tvorbu testosterónu, u žien ovuláciu.
EnclomipheneTrans izomér klomifénu: zvyšuje LH, FSH a vlastný testosterón a zachováva tvorbu spermií.
MenotropinGonadotropíny z moču žien po menopauze: jeden prípravok nesie aktivitu FSH aj LH.