rCryseK_Chems

Stacks

A fixed date

Exam week

Pevný termín skúšky: molekuly na zapamätanie, na vybavenie naučeného a na bdelosť.

Prečo sa o nich uvažuje spolu

Zostava je postavená na pevnom termíne skúšky a spája osem molekúl s rôznym mechanizmom. Armodafinil je registrovaný liek na zlepšenie bdelosti (Nuvigil, FDA 2007) a citikolín je liek v Španielsku, Japonsku a Rusku, v Španielsku na neurologické a kognitívne poruchy po cievnych mozgových príhodách a úrazoch hlavy. Koenzým Q10 je v Japonsku zapísaný v liekopise ako ubidekarenón a vo väčšine ostatných krajín sa predáva ako doplnok výživy. Nefiracetam dospel v Japonsku do fázy 3 u pacientov s následkami mozgového infarktu; žiadosť o registráciu výrobca stiahol v roku 2002 pre nedostatočnú účinnosť v opakovanej štúdii. Osavampator (TAK-⁠653) je od roku 2025 vo fáze 3 pri depresii. PRL-⁠8-⁠53 má jedinú ľudskú štúdiu z roku 1978, kým trans-ISRIB a P021 sa v klinickej štúdii neskúmali a ich údaje pochádzajú z buniek a zo zvierat. Východiskový zoznam, z ktorého zostava vychádza, zahŕňal aj tropisetrón, ktorý v archíve nemá stránku; táto stránka opisuje len časť, ktorú dokladajú stránky členov.

U ľudí mali zapamätanie, vybavenie, pozornosť alebo bdelosť za meraný výsledok štyria členovia. V randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii so 100 zdravými ľuďmi vo veku 50–⁠85 rokov so zhoršením pamäti súvisiacim s vekom zlepšil citikolín epizodickú pamäť a súhrnné skóre pamäti viac než placebo a v štúdii so 75 zdravými dospievajúcimi chlapcami pozornosť a psychomotorickú rýchlosť. Osavampator mal v randomizovanej, placebom kontrolovanej skríženej štúdii s 24 zdravými dobrovoľníkmi profil mierneho psychostimulantu: zlepšil výsledok testu adaptívneho sledovania cieľa o 1,68 percentuálneho bodu a plynulé sledovanie pohybu očami o 2,32 percentuálneho bodu, kým sa subjektívne hodnotenie bdelosti a nálady nezmenilo. PRL-⁠8-⁠53 zlepšil v dvojito zaslepenej štúdii z roku 1978 osvojenie zoznamu slov mierne a jeho vybavenie štatisticky významne, pričom zrakový reakčný čas a motorická kontrola sa oproti placebu nezmenili. Armodafinil zlepšil u 107 zdravých mužov počas noci bez spánku bdelosť v teste MWT a znížil počet výpadkov pozornosti a u 254 pracovníkov nočných zmien s poruchou spánku pri zmennej práci sa zlepšili výsledky testov dlhodobej pamäti a pozornosti. Jeho registrovanou indikáciou je spavosť pri spánkovom apnoe, narkolepsii a poruche spánku pri zmennej práci a pri apnoe lieči spavosť a dopĺňa liečbu samotnej obštrukcie dýchacích ciest. Ďalší dvaja členovia majú ľudské údaje z iných oblastí. Nefiracetam zmenšil v štúdii so 70 pacientmi s depresiou a apatiou po mozgovej príhode apatiu významne viac než placebo pri vyššej z dvoch skúmaných dávok, no v štúdii s 13 pacientmi nebol rozdiel oproti placebu štatisticky významný. Koenzým Q10 sa skúmal v randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii Q-⁠SYMBIO so 420 pacientmi so srdcovým zlyhávaním, v ktorej zložený ukazovateľ závažných kardiovaskulárnych príhod dosiahlo 15 % pacientov na koenzýme Q10 oproti 26 % na placebe, a v metaanalýze 12 randomizovaných štúdií s 575 pacientmi, v ktorej zmiernil svalové príznaky spojené so statínmi.

U zvierat zlepšujú pamäť štyria členovia, každý zásahom na inom mieste. Osavampator zlepšil u potkanov rozpoznávaciu pamäť v teste nového objektu a u makakov presnosť v úlohe oneskoreného porovnávania so vzorom. Osavampator sa viaže na doménu AMPA receptora viažucu ligand v závislosti od glutamátu; v bunkách CHO s ľudskou podjednotkou GluA1 zosilnil prítok vápnika vyvolaný glutamátom a v primárnych neurónoch zvýšil prúdy vyvolané AMPA s minimálnym vlastným agonistickým účinkom, takže receptor zosilňuje vtedy, keď naň pôsobí fyziologicky uvoľnený glutamát. Nefiracetam zlepšil u potkanov s infúziou β-amyloidu do mozgových komôr priestorovú a pracovnú pamäť vo vodnom bludisku; v kultúrach potkaních neurónov zosilnil prúdy receptorov NMDA cez glycínové väzbové miesto, kým prúdy receptorov AMPA nezmenil; osavampator naopak zosilňuje AMPA receptory, takže zásahy oboch členov sú na rôznych receptoroch. Trans-ISRIB zlepšil u myší CD-⁠1 po jednej injekcii hneď po tréningu priestorovú pamäť a zasahuje na začiatku translácie, kde v bunkách robí faktor eIF2B necitlivým na fosforylovaný eIF2; autori účinok opisujú ako uvoľnenie brzdy, ktorú stresová odpoveď drží na tvorbe bielkovín pri ukladaní pamäti. P021 zlepšil u normálnych dospelých myší C57BL/6 učenie a krátkodobú aj priestorovú referenčnú pamäť a zvýšil tvorbu nových neurónov v gyrus dentatus; pôsobí na signalizáciu neurotrofických faktorov nad translačným krokom a u myší Ts65Dn zvýšil hladinu BDNF a fosforylovaného faktora CREB. Zvyšní štyria členovia sa líšia mechanizmom aj chemickou stavbou. Citikolín dodáva cholín a cytidín na syntézu membránových fosfolipidov, koenzým Q10 prenáša elektróny medzi komplexmi dýchacieho reťazca, na ktorom stojí tvorba ATP, a armodafinil sa podľa pokusov na zvieratách, v ktorých oba enantioméry modafinilu pôsobia podobne, viaže na dopamínový transportér a brzdí spätné vychytávanie dopamínu. PRL-⁠8-⁠53 je benzoátový ester s terciárnym amínom, ktorého stavba ho chemicky približuje k fenetylamínovým derivátom.

Riziká a súvislosti

Najčastejšími nežiaducimi účinkami armodafinilu v placebom kontrolovaných štúdiách boli bolesť hlavy (17 % oproti 9 % pri placebe), nevoľnosť (7 % oproti 3 %), závraty (5 % oproti 2 %) a nespavosť (5 % oproti 1 %). Pri vyššej z dvoch registrovaných dávok boli bolesť hlavy, vyrážka, depresia, sucho v ústach, nespavosť a nevoľnosť častejšie než pri nižšej, napríklad bolesť hlavy u 23 % oproti 14 %. Pre nežiaduce účinky ukončilo liečbu 7 % pacientov oproti 4 % pri placebe. Úzkosť, agitovanosť, nervozita a podráždenosť viedli k prerušeniu liečby u 1,2 % pacientov oproti 0,3 % pri placebe a depresia u 0,6 % oproti 0,2 %; po uvedení na trh boli hlásené mánia, bludy, halucinácie, samovražedné myšlienky a agresivita, často u ľudí s psychiatrickou anamnézou. Krvný tlak sa v krátkodobých štúdiách zvýšil v priemere o 1,2–⁠4,3 mm Hg a pulz o 0,9–⁠3,5 úderu za minútu a nové alebo vyššie dávky liekov na tlak potrebovalo 2,9 % pacientov oproti 1,8 %.

Podobne ako modafinil môže armodafinil vyvolať závažné kožné reakcie vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy, liekovú reakciu s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS) a angioedém; po uvedení na trh bol hlásený jeden prípad DRESS s úmrtím tri týždne od začiatku liečby. Závažné vyrážky sa objavili od jedného dňa do dvoch mesiacov od začiatku liečby, ojedinele aj po troch mesiacoch, a registračný text uvádza vysadenie lieku pri prvých príznakoch vyrážky. Pre deti schválený nie je. Armodafinil indukuje CYP3A4/5, a tým znižuje účinnosť hormonálnej antikoncepcie počas liečby a mesiac po nej, a znižuje aj hladinu cyklosporínu; ako inhibítor CYP2C19 predlžuje vylučovanie fenytoínu, diazepamu či omeprazolu. Armodafinil je v USA kontrolovaná látka skupiny IV: po uvedení na trh boli hlásené zneužívanie so zvyšovaním dávok, fyzická závislosť s abstinenčnými príznakmi po náhlom vysadení alebo znížení dávky a vznik tolerancie. Po uvedení na trh boli hlásené úmrtia po predávkovaní armodafinilom alebo modafinilom v kombinácii s inými liekmi; špecifické antidotum neexistuje. V americkom registri tehotenstiev z rokov 2010–⁠2024 mali živo narodené deti po expozícii modafinilu alebo armodafinilu veľkú vrodenú malformáciu v 13,1 % (18 zo 137) oproti 3 % v bežnej populácii.

Španielsky registračný text citikolínu (Somazina) označuje nežiaduce účinky za veľmi zriedkavé (menej než 1 z 10 000): halucinácie, bolesť hlavy, vertigo, zvýšenie alebo zníženie krvného tlaku, dýchavica, nevoľnosť, vracanie, hnačka, začervenanie, žihľavka, vyrážky, purpura, triaška a opuchy. Kontraindikáciami sú precitlivenosť a hypertonus parasympatika, citikolín zosilňuje účinok liekov s levodopou a nepodáva sa spolu s meklofenoxátom (centrofenoxínom); v tehotenstve sa podáva len pri jasnej potrebe. Japonský registračný text uvádza ako závažný nežiaduci účinok šok (menej než 0,1 %) a medzi ďalšími nespavosť, excitáciu a kŕče. V štúdii ICTUS s 2298 pacientmi sa bezpečnostné ukazovatele ani výskyt nežiaducich účinkov medzi skupinami nelíšili. Liečba koenzýmom Q10 bola podľa autorov dvojročnej štúdie pri srdcovom zlyhávaní bezpečná a v trojmesačnej štúdii pri migréne dobre znášaná, závažné nežiaduce účinky tieto práce neuvádzajú; statíny znižujú jeho plazmatickú koncentráciu. Pri osavampatore sa vo fáze 1 s 88 zdravými dobrovoľníkmi neobjavili závažné nežiaduce účinky, klinicky významné zmeny EEG ani samovražedné myšlienky; najčastejšie sa objavovali bolesť hlavy a závraty, ktoré sa vyskytovali aj pri placebe. U potkanov vyvolala jednorazová vysoká perorálna dávka kŕče u jedného zvieraťa a bezpečnostné rozpätie voči dávke, ktorá zlepšovala rozpoznávaciu pamäť, bolo 419-násobné podľa maximálnej plazmatickej koncentrácie a 1017-násobné podľa AUC. Nefiracetam poškodzoval vo vysokých dávkach obličky (nekróza obličkových papíl) a semenníky (znížená tvorba spermií, atrofia semenotvorných kanálikov) u psov, pričom v štúdiách na potkanoch a opiciach sa nekróza papíl neobjavila. U potkanov pri vysokých dávkach výrazne klesla plodnosť a hmotnosť semenníkov.

Bezpečnostné zistenie pre triedu aktivátorov eIF2B, do ktorej patrí trans-ISRIB, pochádza z modelu amyotrofickej laterálnej sklerózy. U transgénnych myší SOD1-⁠G93A spôsobili dva iné aktivátory eIF2B, 2BAct a PRXS571, skoršie a rozsiahlejšie odnervenie svalov, nižšie prežívanie motorických neurónov, skorší začiatok ochorenia a kratšie prežitie. Autori z toho vyvodzujú, že v motorických neurónoch pri tejto chorobe je integrovaná stresová odpoveď ochrannou dráhou.

Látky v tomto prehľade

↑↓ navigate↵ openFull database ↗