Choose a lever

Estradiol and gynaecomastia

Tamoxifén a raloxifén blokujú receptor v prsníku a zmenšujú gynekomastiu; inhibítory aromatázy znižujú estradiol pri liečbe testosterónom. Alternatívy, nie zostava.

Prečo sa o nich uvažuje spolu

Aromatáza mení androgény androstendión a testosterón na estrón a estradiol a estrogén pôsobí cez estrogénový receptor, takže ten istý signál sa dá zasiahnuť na dvoch miestach. Tamoxifén a raloxifén sú selektívne modulátory estrogénového receptora (SERM): v prsníku receptor blokujú, tvorbu estradiolu však neznižujú. Anastrozol, letrozol a exemestán sú inhibítory aromatázy: neblokujú receptor, ale znižujú tvorbu estrogénov. Anastrozol a letrozol sú nesteroidné inhibítory, exemestán je steroidný inaktivátor, ktorý enzým nevratne vyradí. U žien po menopauze znížil anastrozol v registrovanej dávke estradiol asi o 80 % po 14 dňoch denného podávania, letrozol znížil estradiol, estrón a estrón sulfát o 75–⁠95 % a exemestán celotelovú aromatizáciu o 98 %.

Gynekomastiu zmenšoval alebo jej predchádzal v štúdiách tamoxifén a raloxifén. V prospektívnej kohorte 81 mužov s idiopatickou gynekomastiou, väčšinou bolestivou, vymizla po tamoxiféne úplne u 90,1 % pacientov; v retrospektívnom súbore z Hongkongu ustúpila u 18 z 23 mužov (78,2 %), kým pri danazole u 40 %, a u piatich mužov s tamoxifénom sa zväčšenie neskôr vrátilo. V randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii so 114 pacientmi s karcinómom prostaty liečenými bikalutamidom sa gynekomastia objavila u 73 % pri placebe, u 10 % pri tamoxiféne a u 51 % pri anastrozole a bolesť prsníkov u 39 %, 6 % a 27 %; metaanalýza deviatich randomizovaných štúdií potvrdila pri tamoxiféne pokles gynekomastie aj bolesti prsníkov o 82 %. V retrospektívnom prehľade záznamov 38 chlapcov s pretrvávajúcou pubertálnou gynekomastiou sa prsný uzol zmenšil v priemere o 2,5 cm pri raloxiféne a o 2,1 cm pri tamoxiféne a zmenšenie o viac než polovicu dosiahlo 86 % chlapcov s raloxifénom a 41 % s tamoxifénom. V randomizovanej štúdii s 80 chlapcami s pubertálnou gynekomastiou znížil anastrozol estradiol o 15,4 % (pri placebe o 4,5 %), podiel pacientov so zmenšením gynekomastie aspoň o polovicu sa však od placeba významne nelíšil.

V prieskume medzi 489 členmi Medzinárodnej spoločnosti pre sexuálnu medicínu (ISSM) predpisovalo antiestrogénnu liečbu pri symptomatickom zvýšení estrogénov počas liečby testosterónom 69,4 % lekárov, najčastejšie anastrozol (62,3 %). Na pracovisku sexuálnej medicíny v USA sa liečba u 44 mužov so zvýšeným estradiolom pri liečbe testosterónom začínala podľa nameraného estradiolu a príznakov; medián estradiolu klesol zo 65 na 22 pg/ml a testosterón sa nezmenil. U mužov ide o použitie mimo registrovaných indikácií, dávky sa v praxi líšia a liečba sa riadi nameraným estradiolom; registrovaná dávka anastrozolu je určená na liečbu karcinómu prsníka u žien po menopauze a Americká urologická asociácia (AUA) meria estradiol u všetkých mužov na inhibítore aromatázy. Inhibítory zároveň uvoľňujú estrogénovú brzdu osi: v randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii s 37 mužmi vo veku 62–⁠74 rokov s testosterónom pod 350 ng/dl zvýšil anastrozol za 12 týždňov celkový testosterón z 343 na 572 ng/dl a estradiol klesol z 26 na 17 pg/ml, v normálnom mužskom rozmedzí. U zdravých mužov znížil letrozol za 28 dní estradiol o 46 a 62 % (mladší a starší) a zvýšil testosterón o 146 a 99 %; u 12 zdravých mladých mužov vo veku 14–⁠26 rokov znížil exemestán v dvoch skúmaných dávkach estradiol o 38 a 32 % a zvýšil testosterón o 60 a 56 %. Mimo medicíny sa inhibítory aromatázy a SERM užívajú popri anabolických steroidoch: v anonymnom poštovom prieskume s 550 mužmi z petrohradských posilňovní, z ktorých 30,4 % uviedlo užívanie anabolických steroidov, respondenti podľa odpovedí v období zotavenia po ich vysadení užívali anastrozol (55 %), hCG (51,3 %), klomifén (41,3 %) a tamoxifén (30,5 %).

Päť členov tvorí dve skupiny alternatív, nie zostavu piatich látok. Tamoxifén a raloxifén pôsobia na ten istý receptor a líšia sa profilom v tkanivách: v štúdii STAR s 19 747 ženami po menopauze si raloxifén po mediáne 81 mesiacov zachoval 76 % účinku tamoxifénu pri prevencii invazívneho karcinómu prsníka a mal o 45 % menej karcinómov endometria a o 25 % menej tromboembolických príhod. U zdravých mužov zvýšil raloxifén testosterón a LH menej než tamoxifén (o 25 oproti 40 % a o 30 oproti 70 %). Medzi inhibítormi sa líši mechanizmus aj znášanlivosť: v štúdii MA.27 so 7576 ženami bol exemestán rovnako účinný ako anastrozol (štvorročné prežívanie bez udalosti 91 % oproti 91,2 %). Exemestán menej často vyvolával osteoporózu alebo osteopéniu, hypertriglyceridémiu a hypercholesterolémiu, kým pri anastrozole boli zriedkavejšie mierne odchýlky pečeňových testov. Zásah na receptor a na enzým porovnávala štúdia ATAC s 9366 ženami po menopauze: anastrozol predĺžil prežívanie bez ochorenia viac než tamoxifén (pomer rizík 0,87) a rameno s oboma liekmi sa ukončilo, lebo kombinácia oproti samotnému tamoxifénu prínos nepriniesla.

Riziká a súvislosti

Americký registračný text tamoxifénu obsahuje rámčekové varovanie pre ženy, ktoré ho užívajú na zníženie rizika karcinómu prsníka alebo po DCIS: v štúdii NSABP P-⁠1 bol výskyt adenokarcinómu endometria 2,20 oproti 0,71 na 1000 žien ročne, sarkómu maternice 0,17 oproti 0,04, mozgovej príhody 1,43 oproti 1,00 a pľúcnej embólie 0,75 oproti 0,25; niektoré z týchto príhod skončili úmrtím. U zdravých žien zvyšuje tamoxifén riziko venóznej tromboembólie dvoj- až trojnásobne a pri preventívnom použití je kontraindikovaný u žien s prekonanou hlbokou žilovou trombózou alebo pľúcnou embóliou. U mužov je profil nežiaducich účinkov podobný: registračný text uvádza, že pre stratu libida a impotenciu muži liečbu niekedy prerušili, AUA uvádza zmeny pečeňových testov, poruchy zraku vrátane katarakty a tromboembolické príhody a podľa prehľadu ukončilo liečbu pre nežiaduce účinky menej než 5 % mužov; liečbu prerušili najčastejšie muži s karcinómom prsníka a najčastejším dôvodom boli kardiovaskulárne príhody. IARC zaraďuje tamoxifén do skupiny 1, medzi látky karcinogénne pre ľudí, a pri karcinóme prsníka žien zároveň uvádza dôkazy o neprítomnosti karcinogenity a inverznú súvislosť.

Americký registračný text raloxifénu obsahuje rámčekové varovanie pre venóznu tromboembóliu a úmrtie na mozgovú príhodu. Raloxifén zvyšuje riziko hlbokej žilovej trombózy, pľúcnej embólie a trombózy sietnicovej žily, najviac v prvých štyroch mesiacoch liečby; v štúdii MORE mala tromboembóliu približne 1 zo 100 liečených žien počas priemerne 2,6 roka podávania (pomer rizík 2,4). V štúdii RUTH so ženami s ischemickou chorobou srdca alebo vysokým rizikom koronárnych príhod zomrelo počas priemerne 5,6 roka na mozgovú príhodu 59 žien s raloxifénom (1,2 %) oproti 39 s placebom (0,8 %). Raloxifén je kontraindikovaný pri aktívnej alebo prekonanej venóznej tromboembólii. Registračný text indikáciu u mužov neuvádza a použitie u nich neodporúča; v trojmesačnej štúdii s 30 staršími mužmi sa nežiaduce účinky neobjavili a PSA stúplo o 17 %.

Inhibítory aromatázy znižujú estradiol a pri dlhšom potlačení sa prejavia účinky jeho nedostatku. U mužov nad 60 rokov klesla pri anastrozole za rok kostná hustota driekovej chrbtice z 1,121 na 1,102 g/cm², kým pri placebe stúpla; metaanalýza šiestich prác potvrdila nižšiu hustotu driekovej chrbtice po šiestich mesiacoch a AUA preto neodporúča podávať inhibítory aromatázy mužom dlhodobo. Prehľad o užívateľoch anabolických steroidov uvádza, že v randomizovaných štúdiách s hypogonadálnymi mužmi viedli inhibítory aromatázy k zhoršeniu sexuálnej funkcie, pribúdaniu tuku a poklesu kostnej hustoty. U žien po menopauze uvádza registračný text anastrozolu medzi účinkami s výskytom najmenej 10 % návaly horúčavy, bolesti kĺbov, hypertenziu a depresiu. Ischemické kardiovaskulárne príhody boli u žien s existujúcou ischemickou chorobou srdca častejšie než pri tamoxiféne (17 % oproti 10 %). V štúdii IES klesla pri exemestáne u žien po menopauze za 24 mesiacov hustota driekovej chrbtice o 3,1 % a krčka stehennej kosti o 4,2 % (pri tamoxiféne o 0,2 a 0,3 %). Pri letrozole sa hypercholesterolémia objavila u 52,3 % žien oproti 28,6 % pri tamoxiféne a zlomeniny u 14,7 % oproti 11,4 %. Pri letrozole boli po uvedení na trh hlásené aj poruchy šliach vrátane pretrhnutia, hepatitída a závažné kožné a alergické reakcie; pri exemestáne mali ischemické srdcové príhody 1,6 % žien oproti 0,6 % pri tamoxiféne.

Medzi členmi tejto stránky uvádza americký registračný text tamoxifénu, že sa s anastrozolom nekombinuje, a tamoxifén znižuje plazmatickú koncentráciu letrozolu aj anastrozolu. Silné inhibítory CYP2D6, napríklad paroxetín, fluoxetín a bupropión, znižujú koncentráciu endoxifénu o 65–⁠75 % a tamoxifén zosilňuje účinok kumarínových antikoagulancií. Vo francúzskej analýze 1792 príspevkov užívateľov anabolických steroidov opísali užívatelia 62 nežiaducich účinkov inhibítorov aromatázy; v celom súbore spolu so SERM prevládali akné, ťažkosti pohybového aparátu, zmeny nálady a poruchy reprodukčného systému. SERM sú na zozname zakázaných látok WADA v skupine S4.2 a inhibítory aromatázy v skupine S4.1, obe so zákazom v súťaži aj mimo nej.

Látky v tomto prehľade

TamoxifenSERM, ktorý v prsníku blokuje estrogénový receptor: znižuje recidívu aj výskyt karcinómu prsníka a u mužov zvyšuje LH a testosterón.
RaloxifeneSERM, ktorý na kosť pôsobí ako estrogén: znižuje zlomeniny stavcov a riziko invazívneho karcinómu prsníka bez stimulácie maternice.
AnastrozoleInhibítor aromatázy: blokuje premenu androgénov na estrogény a u žien po menopauze zníži estradiol za deň asi o 70 %.
ExemestaneSteroidný inaktivátor aromatázy: nevratne vyraďuje enzým, znižuje estrogény o 85–95 % a u mužov zvyšuje testosterón.
LetrozoleNesteroidný inhibítor aromatázy: potláča estrogény o 75–95 %, lieči karcinóm prsníka a pri PCOS vyvoláva ovuláciu účinnejšie než klomifén.