Structural repair

Deep repair

Tri odlišné prístupy k poškodenému nervovému tkanivu: neurogenéza (NSI-⁠189), signalizácia HGF/c-Met (dihexa) a zmes neuropeptidov (cerebrolyzín).

Prečo sa o nich uvažuje spolu

Trojicu spája kontext poškodeného nervového tkaniva, ku ktorému každá látka pristupuje inou cestou. NSI-⁠189 (amdiglurax) je malá molekula, ktorá sa v štúdiách podávala ústami. Dihexa je stabilizovaný analóg angiotenzínu IV, ktorý tvorí funkčný ligand s hepatocytovým rastovým faktorom (HGF) a aktivuje jeho receptor c-Met, rastový a reparačný signál, ktorý sa v mozgu spája s rastom dendritov a tvorbou synapsií. Cerebrolyzín je štandardizovaný hydrolyzát bielkovín z prasacieho mozgu s peptidmi do 10 kDa, ktoré prechádzajú hematoencefalickou bariérou. Kontext, v ktorom sa členovia skúmajú, je poškodené alebo choré tkanivo: mozgová príhoda, úraz mozgu, demencia, depresia s kognitívnymi príznakmi a zvieracie modely neurodegenerácie a poranenia nervu.

Ľudské údaje majú dvaja členovia. Cerebrolyzín je registrovaný liek a jeho klinická literatúra pochádza z mozgovej príhody, demencie a úrazu mozgu. V randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii CARS s 208 pacientmi v skorej rehabilitácii po ischemickej mozgovej príhode prekonal cerebrolyzín na 90. deň placebo v motorickom teste hornej končatiny ARAT s veľkým účinkom (Mann-Whitneyho odhad 0,71; 95 % interval spoľahlivosti 0,63–⁠0,79). V metaanalýze deviatich randomizovaných štúdií s 1879 pacientmi bol neurologický výsledok na škále NIHSS na 30. deň lepší než pri placebe (Mann-Whitneyho odhad 0,60; p < 0,0001). Vo veľkej randomizovanej štúdii CASTA s 1070 pacientmi liečenými do 12 hodín od príhody sa kombinovaný primárny ukazovateľ (mRS, Barthelov index a NIHSS) medzi skupinami nelíšil. Po úrazoch mozgu vyšiel viacrozmerný súbor funkčných a neuropsychologických škál v prospech cerebrolyzínu v prospektívnej metaanalýze dvoch štúdií série CAPTAIN so 185 pacientmi na 30. aj 90. deň (Mann-Whitneyho odhad 0,60 pre oba dni). Pri Alzheimerovej demencii ukázala metaanalýza šiestich štúdií po štyroch týždňoch lepšiu kogníciu (štandardizovaný rozdiel priemerov −0,40). NSI-⁠189 zlepšil v randomizovanej štúdii fázy 1b s 24 hospitalizovanými pacientmi s depresívnou poruchou oproti placebu depresívne aj kognitívne príznaky so stredným až veľkým účinkom. V štúdii fázy 2 s 220 ambulantnými pacientmi nedosiahol na škále MADRS rozdiel oproti placebu ani jeden zo skúmaných dávkových stupňov; nižšia z dvoch dávok však znížila sebahodnotené depresívne príznaky a kognitívne ťažkosti a zlepšila viaceré objektívne testy CogScreen vrátane mentálnej flexibility a oneskoreného vybavovania. Štúdia fázy 2b s 301 pacientmi s depresiou nesplnila v roku 2024 primárny cieľ a látka sa ďalej skúša pri bipolárnej depresii.

V kultúrach nervových kmeňových buniek z ľudského hipokampu stimuluje NSI-⁠189 tvorbu nových neurónov a u myší zvyšuje neurogenézu v hipokampe. U potkanov s ischemickou mozgovou príhodou zmiernil NSI-⁠189 podávaný ústami motorické a neurologické deficity, účinok pretrval do 24. týždňa a v hipokampe a kôre zvýšil rast neuritov; u potkanov po frakcionovanom ožiarení mozgu zlepšil výkon v štyroch testoch spontánneho skúmania a zlepšenie trvalo ešte mesiac po vysadení; u myší s diabetom 1. aj 2. typu zabránil rozvoju periférnej neuropatie. U myší APP/PS1, modelu Alzheimerovej choroby, skrátila dihexa čas potrebný na nájdenie plošiny v Morrisovom vodnom labyrinte a zvýšila podiel prežívajúcich neurónov v mozgovej kôre aj obsah synaptofyzínu. U zebričiek chránila bunky bočnej línie larvy pred neomycínom a gentamicínom. U potkanov kmeňa Lewis s prerušeným a chirurgicky opraveným sedacím nervom sa motorická funkcia zlepšila pri podaní mezenchymálnych kmeňových buniek spolu s dihexou. U potkanov kmeňa Wistar v modeli Huntingtonovej choroby dihexa pohybové ani kognitívne postihnutie nezmiernila. U potkanov s embolickým uzáverom strednej mozgovej tepny zvýšil cerebrolyzín počet novovznikajúcich progenitorových buniek v subventrikulárnej zóne a migrujúcich neuroblastov v okolí infarktu, zlepšil neurologický výsledok, pri jednej zo skúmaných dávok zmenšil objem lézie, pričom liečba začatá do 48 hodín po uzávere ešte zlepšovala zotavenie.

Pri NSI-⁠189 sprevádzala účinky na plasticitu a kognitívne funkcie u myší aktivácia receptora TrkB a kinázy Akt. Pri dihexe zvýšila u myší APP/PS1 obsah PI3K a fosforylovaného Aktu a wortmanín, inhibítor PI3K, jej protizápalový aj antiapoptotický účinok zrušil. Pri cerebrolyzíne zrušila u potkanov s embolickým uzáverom blokáda dráhy PI3K/Akt nárast novovznikajúcich progenitorových buniek; v ďalšej práci s potkanmi zvýšil cerebrolyzín proliferáciu progenitorových buniek, neurogenézu, oligodendrogenézu aj prestavbu axónov a inhibítor dráhy Sonic hedgehog tieto účinky vrátil na úroveň kontrol. Kináza Akt sa v zdrojových pokusoch objavuje pri všetkých troch látkach; pri NSI-⁠189 ju u myší sprevádzala aktivácia receptora TrkB, pri dihexe súvisí s dráhou HGF/c-Met a PI3K a cerebrolyzín je zmes peptidov. Cerebrolyzín je registrovaný liek v Rakúsku od roku 1996, v Chorvátsku a v Rusku; NSI-⁠189 je skúšaný liek spoločnosti Alto Neuroscience; dihexa nie je registrovaný liek.

Riziká a súvislosti

NSI-⁠189 sa v štúdii fázy 1 podal 35 zdravým dobrovoľníkom v jednorazových dávkach a v štúdiách fázy 1b a 2 ho užívali pacienti s depresívnou poruchou. V štúdii fázy 1b sa dobre znášal, bez závažných nežiaducich účinkov a bez záchvatovej aktivity na EEG; najčastejšie boli bolesti hlavy, rovnako časté ako pri placebe (50 %), závraty a ospalosť. V štúdii fázy 2 nemal žiadny pacient liečený NSI-⁠189 závažný nežiaduci účinok a podľa výročnej správy spoločnosti Alto bol profil bezpečnosti a znášanlivosti priaznivý aj v štúdii fázy 2b s 301 pacientmi.

U ľudí sa dihexa neskúmala: v registri ClinicalTrials.gov nie je zapísaná žiadna klinická štúdia a publikované údaje pochádzajú z myší a potkanov. V publikovaných zvieracích prácach nežiaduce účinky dihexy opísané nie sú: myši APP/PS1 ju dostávali tri mesiace, potkany po oprave sedacieho nervu desať dní a potkany v modeli Huntingtonovej choroby päť týždňov, pričom žiadna z týchto prác nehlási nežiaduce pozorovanie.

Najčastejšími nežiaducimi reakciami cerebrolyzínu v randomizovaných placebom kontrolovaných štúdiách boli závrat (1,5 % oproti 1,5 % pri placebe), bolesť hlavy (1,3 % oproti 1,2 %), potenie (0,9 % oproti 0,8 %), nevoľnosť (0,7 % oproti 1,0 %), nespavosť (0,5 % oproti 0,2 %) a flebitída (0,5 % oproti 0,1 %). Menej často sa v štúdiách vyskytli generalizované epileptické záchvaty a konvulzie, preto rakúsky registračný text radí opatrnosť pri alergickej diatéze a pri ochoreniach epileptického okruhu a chorvátsky SPC uvádza epilepsiu priamo medzi kontraindikáciami; ďalšími kontraindikáciami sú precitlivenosť na komplex peptidov z prasacieho mozgu alebo na pomocné látky, status epilepticus a ťažká porucha funkcie obličiek. Pre farmakologický profil cerebrolyzínu sa pri súbežnom podávaní s antidepresívami alebo inhibítormi monoaminooxidázy počíta s aditívnym účinkom a pri súbežnom podaní vyšších dávok cerebrolyzínu s vysokými dávkami inhibítorov MAO môže stúpnuť krvný tlak. Prípady predávkovania neboli hlásené a špecifické antidotum neexistuje.

Cochrane prehľad siedmich randomizovaných štúdií s 1773 pacientmi s akútnou ischemickou príhodou hodnotil cerebrolyzín spolu s podobnými peptidovými prípravkami: celková úmrtnosť sa nelíšila (relatívne riziko 0,96; 95 % interval 0,65–⁠1,41; šesť štúdií, 1689 pacientov) a nelíšil sa ani celkový počet pacientov so závažnými nežiaducimi príhodami (1,16; 0,81–⁠1,66; tri štúdie, 1335 pacientov). Počet pacientov s nefatálnymi závažnými príhodami bol pri cerebrolyzíne vyšší (relatívne riziko 2,39; 95 % interval 1,10–⁠5,23; tri štúdie, 1335 pacientov) a v podskupine vymedzenej dávkou a dĺžkou podávania v týchto štúdiách bol tento rozdiel výraznejší (2,87; 1,24–⁠6,69; dve štúdie, 1189 pacientov). Celkový počet pacientov s akoukoľvek nežiaducou príhodou sa nelíšil (1,03; 0,92–⁠1,14; štyri štúdie, 1607 pacientov).

Látky v tomto prehľade

NSI-189Experimentálne antidepresívum, ktoré podporuje neurogenézu a plasticitu hipokampu a zlepšuje kognitívne príznaky depresie.
DihexaStabilizovaný analóg angiotenzínu IV, ktorý cez systém HGF/c-Met podporuje tvorbu synapsií a pamäť vo zvieracích modeloch.
CerebrolysinPeptidový prípravok z prasacieho mozgu: neurotrofická podpora obnovy po príhode, úraze mozgu a pri demencii.