Latency and erection

Dapoxetine and tadalafil

Dapoxetín predlžuje čas do ejakulácie, tadalafil uľahčuje erekciu: dva registrované lieky s dvoma rôznymi úlohami, každý s vlastnou indikáciou.

Prečo sa o nich uvažuje spolu

Pár stojí na dvoch rôznych úlohách. Dapoxetín je selektívny inhibítor spätného vychytávania serotonínu (SSRI) s veľmi krátkym pôsobením a je registrovaný na predčasnú ejakuláciu; tadalafil je selektívny inhibítor fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) a je registrovaný na poruchu erekcie. Oba sú lieky viazané na lekársky predpis. Tadalafil je registrovaný ako Cialis v EÚ od roku 2002 a v USA od roku 2003. Dapoxetín ako Priligy registrovalo Švédsko v roku 2009 a Európska komisia po arbitráži v EMA v roku 2012 rozhodla, že registráciu môžu uznať ďalšie členské štáty EÚ; je registrovaný vo viac než 50 krajinách, v USA ho FDA neschválila.

Každý z nich pôsobí na inom mieste. Ejakuláciu riadi najmä sympatikový nervový systém: reflexné centrum v mieche ovláda mozgový kmeň. Dapoxetín v testoch in vitro blokuje transportér serotonínu, a tým zosilňuje pôsobenie serotonínu na pre- a postsynaptických receptoroch. Erekciu naopak sprostredkúva oxid dusnatý: pri sexuálnom vzrušení ho uvoľňujú nervové zakončenia a endotel kavernóznych telies, v hladkom svale zvýši cGMP, ten uvoľní hladký sval tepien a kavernóznych telies a krv do nich prúdi. PDE5 cGMP odbúrava, tadalafil ju tlmí, takže sa hromadí; bez sexuálnej stimulácie sa oxid dusnatý neuvoľní a tadalafil erekciu nevyvolá. Pri predčasnej ejakulácii sa v súhrnnej analýze piatich randomizovaných štúdií so 6081 mužmi geometrický priemer času do ejakulácie za 12 týždňov zvýšil 2,5- až 3-násobne podľa dávky dapoxetínu oproti 1,6-násobku pri placebe. V dvoch amerických registračných štúdiách so 402 mužmi s poruchou erekcie zvýšil tadalafil za 12 týždňov skóre erektilnej funkcie IIEF o 6,9 a 9,3 bodu, kým pri placebe sa nezmenilo (−0,2 a 0,3).

Farmakokinetika oboch látok sa líši. Dapoxetín dosiahne maximum v krvi za 1–⁠2 hodiny, má terminálny polčas asi 19 hodín a 24 hodín po dávke klesne plazmatická koncentrácia pod 5 % maxima. Tadalafil má polčas 17,5 hodiny a erekciu uľahčuje ešte 36 hodín po dávke: v štúdii s 348 mužmi s poruchou erekcie malo aspoň jeden úspešný styk 36 hodín po tadalafile 64 % oproti 37 % pri placebe. Každý má vlastnú registrovanú indikáciu: dapoxetín predčasnú ejakuláciu, tadalafil poruchu erekcie, príznaky benígnej hyperplázie prostaty a pľúcnu arteriálnu hypertenziu. Súbeh oboch ťažkostí skúmala randomizovaná štúdia fázy 3: v 12-týždňovej štúdii so 495 mužmi s predčasnou ejakuláciou a súčasnou poruchou erekcie, ktorí užívali stabilnú dávku inhibítora PDE5, predĺžil dapoxetín priemerný čas do ejakulácie na 5,2 minúty oproti 3,4 minúty pri placebe a zlepšenie aspoň na úroveň „lepšie“ hlásilo 56,5 % mužov oproti 35,4 % pri placebe. V jednorazovej skríženej farmakokinetickej štúdii tadalafil farmakokinetiku dapoxetínu nezmenil.

U anestezovaných potkanov dapoxetín oneskoril reflexné výboje pudendálnych motoneurónov, ktoré slúžia ako model vypudzovacej fázy ejakulácie, a po chemickom vyradení laterálneho paragigantocelulárneho jadra v mozgovom kmeni sa tento účinok stratil.

Riziká a súvislosti

SPC dapoxetínu súbežné užívanie s inhibítormi PDE5 neodporúča: mužom, ktorí užívajú inhibítory PDE5 na poruchu erekcie, sa dapoxetín nemá predpisovať pre možné zníženie ortostatickej tolerancie, a opatrnosť platí aj pri alfa-blokátoroch a nitrátoch. Pred začatím liečby dapoxetínom SPC vyžaduje ortostatický test, teda meranie tlaku a pulzu poležiačky a postojačky. Hlavným rizikom dapoxetínu je vazovagálna synkopa so stratou vedomia, pri ktorej záznam Holter zachytil bradykardiu alebo zastavenie sínusového uzla. Väčšina prípadov sa objavila v prvých troch hodinách po dávke, po prvej dávke alebo pri odbere krvi a meraní tlaku a predchádzali jej často nevoľnosť, závrat, búšenie srdca a potenie. V štúdiách fázy 3 mala synkopu 0,06 % mužov pri nižšej a 0,23 % pri vyššej registrovanej dávke, v štúdiách fázy 1 so zdravými dobrovoľníkmi 0,64 %.

Tadalafil zosilňuje účinok nitrátov na tlak, preto je s nitrátmi v akejkoľvek forme a so stimulátormi guanylátcyklázy, ako je riociguát, kontraindikovaný; v štúdii so 150 mužmi pôsobil nitroglycerín silnejšie ešte 24 hodín po tadalafile a po 48 hodinách sa interakcia už nedala zistiť. Ako mierne vazodilatačné liečivo sčíta svoj účinok na tlak aj s inými liekmi: u ľudí užívajúcich sartany klesol tlak o ďalších 8/4 mm Hg a pri doxazosíne klesol systolický tlak v stoji o 9,8 mm Hg viac než pri placebe. Vypitie 5 a viac jednotiek alkoholu zvyšuje pri tadalafile sklon k ortostatickej hypotenzii, závratom a bolesti hlavy a SPC dapoxetínu odporúča vyhnúť sa alkoholu, pretože s dapoxetínom zvyšuje ospalosť, zhoršuje bdelosť a môže zosilniť sklon k synkope.

Obe látky majú vlastné kontraindikácie srdca a obe odbúrava aj CYP3A4. Sexuálna aktivita zaťažuje srdce; tadalafil je v EÚ kontraindikovaný do 90 dní po infarkte, pri nestabilnej angíne alebo angíne počas styku, srdcovom zlyhaní triedy NYHA 2 a vyššej v posledných 6 mesiacoch, nekontrolovaných arytmiách, hypotenzii pod 90/50 mm Hg, nekontrolovanej hypertenzii a do 6 mesiacov po mozgovej príhode (v USA sa v týchto situáciách neodporúča). Dapoxetín je kontraindikovaný pri závažných ochoreniach srdca (srdcové zlyhanie NYHA II–IV, poruchy prevodu, významná ischemická choroba srdca alebo chlopňová chyba, synkopa v anamnéze), pri mánii alebo ťažkej depresii v anamnéze, pri stredne ťažkej a ťažkej poruche funkcie pečene a pri silných inhibítoroch CYP3A4. Dapoxetín sa pri príznakoch depresie a pri záchvate vysadzuje, pri nestabilnej epilepsii sa nepodáva a pri zvýšenom vnútroočnom tlaku sa podáva opatrne. Pri tadalafile zvýšil ketokonazol expozíciu o 312 %, kým rifampicín ju znížil o 88 %. Dapoxetín sa nekombinuje s inhibítormi MAO, tioridazínom, inými SSRI, SNRI, tricyklickými antidepresívami ani ďalšími serotonínergnými látkami vrátane ľubovníka bodkovaného, tramadolu, lítia a triptánov; s rekreačnými serotonínergnými drogami, ako sú MDMA, ketamín a LSD, môže vzniknúť arytmia, hypertermia alebo serotonínový syndróm. FDA laboratórnou analýzou našla nedeklarovaný dapoxetín spolu so sildenafilom a tadalafilom vo výrobkoch ponúkaných na zlepšenie sexuálneho výkonu.

Najčastejšie nežiaduce účinky dapoxetínu v štúdiách fázy 3 závisia od dávky (prvé číslo patrí nižšej, druhé vyššej registrovanej dávke): nevoľnosť (11,0 % a 22,2 %), závrat (5,8 % a 10,9 %), bolesť hlavy (5,6 % a 8,8 %) a hnačka (3,5 % a 6,9 %). Pri tadalafile sú to bolesť hlavy (11–⁠15 % oproti 5 % pri placebe), tráviace ťažkosti, bolesti chrbta a svalov, začervenanie a upchatý nos. Po uvedení inhibítorov PDE5 na trh sa zriedkavo hlásila náhla strata zraku z nearteritickej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (NAION), väčšinou u ľudí s anatomickými alebo cievnymi rizikovými faktormi; v dvoch observačných štúdiách bolo jej riziko krátko po užití inhibítora PDE5 približne dvojnásobné (odhady 2,15 a 2,27); v EÚ je tadalafil kontraindikovaný po strate zraku na jednom oku z NAION. Hlási sa aj náhly pokles alebo strata sluchu. Erekcia trvajúca viac ako 4 hodiny je priapizmus, ktorý môže bez liečby trvalo poškodiť erektilné tkanivo.

Látky v tomto prehľade

DapoxetineKrátko pôsobiace SSRI registrované v EÚ na predčasnú ejakuláciu: predlžuje čas do ejakulácie už od prvej dávky.
TadalafilInhibítor PDE5 s účinkom až 36 hodín: lieči poruchu erekcie, príznaky zväčšenej prostaty a v dávke 40 mg aj pľúcnu arteriálnu hypertenziu.