CagriSema

Riziká a súvislosti

Najčastejšie nežiaduce účinky kombinácie sú tráviace. V štúdii fázy 3 REDEFINE 1 ich hlásilo 79,6 % liečených oproti 39,9 % pri placebe: nevoľnosť 55 % oproti 12,6 %, zápchu 30,7 % oproti 11,6 % a vracanie 26,1 % oproti 4,1 %; väčšina bola prechodná a mierna až stredne ťažká. Liečbu pre nežiaduci účinok prerušilo 5,9 % liečených oproti 3,5 % pri placebe, v štúdii REDEFINE 2 u pacientov s diabetom 8,4 % oproti 3 %. Pri samotnom kagrilintide malo v štúdii fázy 2 tráviace nežiaduce účinky 41 % až 63 % liečených podľa dávky oproti 32 % pri placebe, najčastejšie nevoľnosť (20 % až 47 % oproti 18 %). V metaanalýze mala monoterapia kagrilintidom v porovnaní so semaglutidom vyššie riziko závažných nežiaducich účinkov (relatívne riziko 1,83) a kombinácia častejšie reakcie v mieste vpichu a nevoľnosť.

Semaglutid je v dvojici registrovaná zložka a jeho registračný text uvádza akútnu pankreatitídu vrátane hemoragickej a nekrotizujúcej formy, ochorenie žlčníka (žlčové kamene u 1,6 % liečených oproti 0,7 % pri placebe), hypoglykémiu pri súbežnej liečbe inzulínom alebo sulfonylureou a ťažké alergické reakcie vrátane anafylaxie a angioedému. Registračný text neodporúča semaglutid pri ťažkej gastroparéze a zdôrazňuje riziko dehydratácie a akútneho poškodenia obličiek pri vracaní a hnačke. Keďže semaglutid spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka, registračný text upozorňuje na riziko aspirácie žalúdočného obsahu pri celkovej anestézii alebo hlbokej sedácii. Podľa európskeho SPC epidemiologické štúdie ukazujú pri semaglutide približne dvojnásobné relatívne riziko nearteritickej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (NAION), čo zodpovedá asi jednému prípadu navyše na 10 000 pacientorokov; náhla strata zraku si vyžaduje očné vyšetrenie a vysadenie lieku. Pri diabete 2. typu môže rýchle zlepšenie glykémie prechodne zhoršiť diabetickú retinopatiu, v štúdii SUSTAIN-6 sa jej komplikácie objavili u 3,0 % liečených oproti 1,8 % pri placebe. Registračné texty USA aj EÚ neodporúčajú podávať semaglutid súbežne s iným agonistom receptora GLP-⁠1 ani s ďalším prípravkom obsahujúcim semaglutid.

Boxové varovanie semaglutidu vychádza z dvojročných štúdií karcinogenity u hlodavcov: pri všetkých skúmaných dávkach stúpol u myší a potkanov výskyt adenómov C-buniek štítnej žľazy a u samcov potkanov od 0,01 mg/kg denne aj karcinómov, pri klinicky relevantnej expozícii. Registračný text uvádza, že význam týchto nálezov pre človeka nebol určený. Osobná alebo rodinná anamnéza medulárneho karcinómu štítnej žľazy a syndróm MEN 2 sú kontraindikáciami. V škandinávskej kohorte so 145 410 užívateľmi agonistov GLP-⁠1 a 291 667 užívateľmi gliptínov bol pri priemernom sledovaní 3,9 roka pomer rizík pre nádor štítnej žľazy 0,93 a pre medulárny karcinóm 1,19. Metaanalýza 64 randomizovaných štúdií dlhších než 52 týždňov našla pre celú skupinu agonistov GLP-⁠1 pomer šancí 1,52 (95 % interval spoľahlivosti 1,01 až 2,29), čo za päť rokov zodpovedá jednému prípadu na 1349 liečených; pre papilárny ani medulárny karcinóm samostatne významný vzťah nebol.

Keďže kagrilintid nie je registrovaný, registračný text s varovaniami a kontraindikáciami k nemu neexistuje. V podrobnej štúdii QT s 105 zdravými dobrovoľníkmi nespôsobila skúmaná dávka kagrilintidu klinicky významné predĺženie intervalu QTcF. V dvoch štúdiách fázy 1 s 33 a 32 účastníkmi s rôznym stupňom poruchy funkcie obličiek a pečene sa expozícia ani tolerancia nemenili a nevyskytli sa závažné nežiaduce účinky.