Growth under load
BDNF and load
NSI-189 a P21 podporujú neurogenézu v bunkách a zvieratách, TAK-653 zosilňuje AMPA receptor, keď naň pôsobí uvoľnený glutamát; Adamax nemá vlastné údaje.
Prečo sa o nich uvažuje spolu
NSI-189 stimuluje neurogenézu, P21 je peptid odvodený od ciliárneho neurotrofického faktora (CNTF), TAK-653 (osavampator) je modulátor AMPA receptora a Adamax je názov výskumného peptidu z línie semaxu. Ľudské údaje o NSI-189 a TAK-653 merajú príznaky a výkon, kým BDNF a neurogenézu merali pokusy na bunkách a zvieratách. V randomizovanej štúdii fázy 1b s 24 hospitalizovanými pacientmi s depresívnou poruchou zlepšil NSI-189 oproti placebu depresívne aj kognitívne príznaky so stredným až veľkým účinkom a zlepšenie pretrvalo do 84. dňa. V štúdii fázy 2 s 220 ambulantnými pacientmi nedosiahol rozdiel oproti placebu na škále MADRS. Pri nižšej z dvoch skúmaných dávok však znížil sebahodnotené depresívne príznaky a kognitívne ťažkosti a zlepšil viaceré objektívne testy CogScreen vrátane mentálnej flexibility a oneskoreného vybavovania. Štúdia fázy 2b s 301 pacientmi s depresiou nesplnila v roku 2024 primárny cieľ a látka sa ďalej skúša pri bipolárnej depresii. TAK-653 mal v randomizovanej, placebom kontrolovanej skríženej štúdii s 24 zdravými dobrovoľníkmi profil mierneho psychostimulantu: zlepšil test adaptívneho sledovania cieľa, ktorý meria zrakovo-motorickú koordináciu a ostražitosť, aj plynulé sledovanie pohybu očami a zvýšil maximálnu rýchlosť sakád, kým stabilita stoja a subjektívne hodnotenie bdelosti a nálady sa nezmenili. Po randomizovanej štúdii fázy 2 so 183 dospelými s depresívnou poruchou prebieha od roku 2025 program fázy 3, v ktorom sa osavampator skúša ako prídavná liečba depresie.
NSI-189 nepôsobí cez spätné vychytávanie monoamínov, ale podporuje neuroplasticitu hipokampu: u myší jeho účinky na plasticitu a kognitívne funkcie sprevádzala aktivácia receptora TrkB a kinázy Akt. V bunkách CHO s ľudskou podjednotkou GluA1 zosilňoval TAK-653 prítok vápnika vyvolaný glutamátom a v primárnych neurónoch zvyšoval prúdy vyvolané AMPA s minimálnym vlastným agonistickým účinkom; receptor zosilňuje vtedy, keď naň pôsobí fyziologicky uvoľnený glutamát. BDNF sa v pokusoch zvýšil pri každom z troch, no v rôznych modeloch: NSI-189 ho zvýšil v kultúrach hipokampálnych buniek po deprivácii kyslíka a glukózy, TAK-653 v kultúrach potkaních kortikálnych neurónov, kde zároveň zvýšil fosforyláciu kináz Akt a ERK, a P21 u myší a potkanov. NSI-189 je podľa WHO pozitívny alosterický modulátor glutamátového receptora a TAK-653 je pozitívny alosterický modulátor AMPA receptora, takže obe látky súvisia s glutamátovou signalizáciou; P21 pôsobí na signalizáciu neurotrofických faktorov a Adamax nemá vlastné merania.
NSI-189 stimuloval tvorbu neurónov v kultúrach nervových kmeňových buniek z ľudského hipokampu, zvýšil neurogenézu v hipokampe myší, zosilnil dlhodobú potenciáciu v rezoch hipokampu myší a u potkanov s ischemickou mozgovou príhodou zmiernil motorické a neurologické deficity a zvýšil rast neuritov v hipokampe a kôre. TAK-653 zlepšil u potkanov rozpoznávaciu pamäť a zmiernil poruchu pracovnej pamäti vyvolanú MK-801 a u troch makakov s depresívnym správaním po chronickom nepredvídateľnom strese liečba zvýšila hladinu BDNF. P21 podaný mimo mozgu zlepšil u normálnych dospelých myší C57BL/6 učenie a krátkodobú aj priestorovú referenčnú pamäť a zvýšil neurogenézu a zrenie nových neurónov v gyrus dentatus; pri chronickom podávaní ústami u starých potkanov Fisher vo veku 22 až 24 mesiacov zmiernil vekom podmienený pokles učenia a pamäti, potlačil deficit neurogenézy a zvýšil expresiu BDNF. U myší s vyradeným génom Cdkl5, modelu deficitu CDKL5, chronické podávanie P21 ústami hladinu BDNF nezvýšilo, hoci P21 v bunkovom modeli toho istého ochorenia obnovil proliferáciu, prežívanie a zrenie neurónov.
O peptide vedenom ako Adamax nie je publikovaná štúdia u ľudí ani u zvierat; doložené merania v tejto línii patria semaxu. Semax je v Rusku registrovaný ako nootropikum v nosových kvapkách; jeho merania a klinické štúdie sú na jeho vlastnej stránke v archíve. V názve Adamax sa spája adamantán s menom semaxu a adamantán v liečivách zvyšuje lipofilitu molekuly. Merania uvedené vyššie pochádzajú zo samostatných štúdií jednotlivých členov.
Riziká a súvislosti
NSI-189 sa v štúdii fázy 1b dobre znášal, bez závažných nežiaducich účinkov a bez záchvatovej aktivity na EEG; najčastejšie boli bolesti hlavy, rovnako časté ako pri placebe (50 %), závraty a ospalosť. V štúdii fázy 2 nemal žiadny pacient liečený NSI-189 závažný nežiaduci účinok a v prvých šiestich týždňoch neprerušil liečbu pre neznášanlivosť nikto z liečených, pri placebe sedem pacientov. TAK-653 sa vo fáze 1 s 88 zdravými dobrovoľníkmi znášal bez závažných nežiaducich účinkov, klinicky významných zmien EEG a samovražedných myšlienok; liečbu pre nežiaduci účinok prerušil jeden zo šiestich dobrovoľníkov v jednej zo skupín s opakovaným podávaním. Najčastejšie sa objavovali bolesť hlavy a závraty, ktoré sa vyskytovali aj pri placebe.
V skríženej štúdii s 24 zdravými dobrovoľníkmi boli všetky nežiaduce účinky TAK-653 mierne, závažné sa nevyskytli a neobjavili sa ani záchvaty či eufória; najčastejšie sa objavila ospalosť (12,5 % pri oboch dávkach, 8,3 % pri placebe), bolesť hlavy (4,2 % pri nižšej a 16,7 % pri vyššej dávke, 8,3 % pri placebe) a zápal nosohltana. U potkanov vyvolala jednorazová perorálna dávka mnohonásobne vyššia než dávka zlepšujúca rozpoznávaciu pamäť kŕče u jedného zvieraťa. Osavampator neindukuje enzým CYP3A: u zdravých dospelých po opakovanom podávaní prakticky nezmenil farmakokinetiku midazolamu ani perorálnej antikoncepcie s etinylestradiolom a levonorgestrelom.
P21 sa u ľudí neskúmal: nemá registráciu ani klinickú štúdiu a údaje pochádzajú z buniek, z myší a z potkanov. V zvieracích prácach sa peptid podával v krmive myšiam aj potkanom a najdlhšie publikované podávanie trvalo 18 mesiacov u myší a 3 mesiace u potkanov; autori pritom sledovali spotrebu krmiva a hmotnosť zvierat počas celého podávania.
Doložené bezpečnostné údaje línie Adamax sa týkajú semaxu. Jeho ruský registračný text uvádza jediný nežiaduci účinok, mierne podráždenie nosovej sliznice pri dlhodobom používaní, a konštatuje, že semax je pri jednorazovom aj dlhodobom podávaní prakticky netoxický, bez alergizujúcich, embryotoxických, teratogénnych a mutagénnych vlastností; kontraindikáciami sú precitlivenosť, akútne psychické poruchy, stavy s úzkosťou, kŕče v anamnéze, tehotenstvo a dojčenie.
Látky v tomto prehľade
- NSI-189Experimentálne antidepresívum, ktoré podporuje neurogenézu a plasticitu hipokampu a zlepšuje kognitívne príznaky depresie.
- TAK-653Osavampator zosilňuje AMPA receptory len počas prirodzeného glutamátového signálu; vo fáze 3 pri depresii.
- P21 peptidePeptid odvodený z neurotrofického faktora CNTF; u myší a potkanov zvyšuje tvorbu BDNF, neurogenézu a pamäť.
- AdamaxVýskumný peptid z línie semaxu; adamantán v liečivách zvyšuje lipofilitu molekuly.